El Mieloma Múltiple (MM) y su etapa preexistente, denominada Gamopatía Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS), han sido considerados principalmente como enfermedades genómicas. Sin embargo, los cambios óseos observados en ambas condiciones han llevado a una reevaluación del papel del microambiente óseo, principalmente el nicho endostal en su génesis. Aquí, consideramos la disrupción del nicho endostal en la médula ósea, es decir, el cambio del nicho endostal de un perfil osteoblástico a uno osteoclástico producido por la senescencia ósea y la inflamación crónica, como el elemento clave. Así, se propone que este nicho endostal interrumpido representa el microambiente permisivo necesario no solo para la aparición del MM a partir del MGUS, sino también para la aparición y mantenimiento del MGUS. Además, el exceso de osteoclastos favorecería la presentación de antígenos (Ag) en el nicho endostal porque los osteoclastos son células presentadoras de Ag. Como tales, podrían estimular significativamente la presentación de algunos Ag específicos y la expansión clonal de las células estimuladas, así como favorecer la expansión de tales clones seleccionados porque los osteoclastos son inmunosupresores. También discutimos este escenario en la enfermedad de Gaucher, en la que la alta incidencia de MGUS y MM la convierte en un buen modelo tanto a nivel óseo como inmunológico. Finalmente, prevemos que esta disrupción del nicho endostal aumentaría la estocasticidad (inestabilidad epigenética y genética) en los clones seleccionados, de acuerdo con nuestra teoría de Estocasticidad Celular Inducida por Disrupción de Tejidos (TiDiS).