El dominio de oligomerización de unión a nucleótidos del receptor similar a NLRP3 (NLRP3) es un componente vital de muchas respuestas inflamatorias. Aquí, pretendíamos investigar la participación de NLRP3 en la lesión renal aguda asociada a sepsis (S-AKI) inducida por lipopolisacáridos (LPS) y explorar sus mecanismos. Por primera vez, validamos la expresión elevada de NLRP3 en los tejidos renales de pacientes con S-AKI mediante análisis de inmunohistoquímica. A través de la inyección de LPS en ratones tanto salvajes como modificados, se desarrolló un modelo de S-AKI. Se encontró que la lesión renal inducida por LPS, que incluía una morfología anormal en un examen histológico, función renal anormal en un examen de laboratorio y un aumento en la expresión de biomarcadores de AKI, se revirtió drásticamente en ratones deficientes en NLRP3. La eliminación de NLRP3 alivió la inflamación renal, como lo demuestra la supresión de la expresión de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias. Un análisis combinativo de secuenciación de ARN y la base de datos FerrDb V2 mostró que la eliminación reguló múltiples vías de metabolismo y ferroptosis en S-AKI inducida por LPS. Además, la qPCR junto con la tinción de azul de Prusia demostró que la eliminación inhibió la ferroptosis renal murina, indicando un nuevo mecanismo que involucra la patogénesis de S-AKI por NLRP3. En conjunto, los hallazgos mencionados sugieren que la deficiencia de NLRP3 alivia la S-AKI inducida por LPS al reducir la inflamación renal y la ferroptosis. Nuestros datos destacan que NLRP3 es un objetivo terapéutico potencial para S-AKI.