La resistencia al oxaliplatino (OXA) sigue siendo un gran desafío en la quimioterapia del cáncer colorrectal (CCR), con aproximadamente el 15 al 50% de los pacientes en etapa III desarrollando resistencia a este fármaco de primera línea. Este estudio explora el papel de DIRAS1, una proteína de la familia RAS con relevancia previamente indefinida en el CCR, en la mediación de los mecanismos de resistencia a OXA. A través de una combinación de ensayos in vitro (MTT, cicatrización de heridas, formación de colonias), perfilado transcriptómico y modelos de ratón in vivo, demostramos que la expresión de DIRAS1 se eleva tras una quimioterapia prolongada y está positivamente correlacionada con la resistencia a OXA. La silenciamiento de DIRAS1 redujo el IC de OXA y mejoró la sensibilidad tumoral tanto in vitro como in vivo. Mecanísticamente, DIRAS1 promueve la quimiorresistencia al aumentar la expresión de PHB1, que estabiliza la función mitocondrial. El análisis de muestras clínicas validó aún más la relevancia clínica de la vía DIRAS1-PHB1. Estos hallazgos sugieren que dirigir el eje DIRAS1-PHB1 puede representar una estrategia prometedora para superar la resistencia a OXA, reducir la recurrencia y mejorar los resultados para los pacientes con CCR.