La caña de azúcar (spp.), un cultivo económico vital, sufre pérdidas significativas en el rendimiento debido a la sequía. Este estudio elucida la regulación genética de la biosíntesis de lignina, un mecanismo clave de resistencia a la sequía, al analizar tres accesiones contrastantes: sensible a la sequía (Badila), híbrido resistente a la sequía (XTT22) y silvestre tolerante a la sequía (SES-208) bajo sequía progresiva (7-21 días). Los análisis fisiológicos revelaron una acumulación pronunciada de lignina en las raíces/hojas de XTT22, impulsada por sustratos elevados de alcohol coniferílico/sinapílico, mientras que Badila mostró una deposición mínima. La caracterización genómica de las familias de deshidrogenasa de alcohol cinamílico/sinapílico a través de seis genomas de caña de azúcar identificó 322 genes agrupados filogenéticamente en tres clados. Los miembros de la Clase I (etc.) fueron críticos para la biosíntesis de lignina, con duplicaciones en tándem/segmentales que impulsaron la expansión de la familia y promotores enriquecidos en elementos -responsivos al estrés (ABA, MeJA, luz). La transcriptómica y el qRT-PCR confirmaron fuertes correlaciones entre la expresión de la Clase I, el contenido de lignina y la tolerancia a la sequía. Estos hallazgos establecen a los genes de la Clase I como nuevos objetivos moleculares para mejorar la resiliencia a la sequía en los programas de mejoramiento de la caña de azúcar.