El cáncer de hígado es uno de los cánceres más comunes y la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la tumorogénesis y progresión del hígado siguen siendo poco claros. En el estudio actual, investigamos los genes clave y las posibles vías moleculares a través de las cuales estos genes contribuyen al inicio y desarrollo del cáncer de hígado. Se realizó un análisis de red de coexpresión génica ponderada (WCGNA) sobre los datos principales obtenidos de la base de datos GEO (Gene Expression Omnibus). Se utilizó el conjunto de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) para evaluar la asociación entre el pronóstico y estos genes clave. Se encontró que la expresión de los genes del módulo negro estaba significativamente relacionada con el cáncer de hígado. Basado en los resultados de la interacción proteína-proteína, la red de coexpresión génica y los análisis de supervivencia, se identificaron como genes clave la topoisomerasa II alfa, la subunidad reguladora de la ribonucleótido reductasa M2, la quinasa 2 relacionada con la mitosis, la quinasa dependiente de ciclina 1 y la ciclina B1. Los análisis de enriquecimiento de la Ontología de Genes y la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto mostraron que los genes expresados diferencialmente (DEGs) estaban enriquecidos en las vías asociadas con el sistema inmunológico. Estos genes clave fueron además seleccionados y validados mediante análisis estadísticos y funcionales. Además, las proteínas TOP2A, RRM2, NEK2, CDK1 y CCNB1 estaban sobreexpresadas en tejidos tumorales del hígado en comparación con tejidos hepáticos normales, según la base de datos del Atlas de Proteínas Humanas y estudios previos. Nuestros resultados sugieren el uso potencial de estos genes como biomarcadores pronósticos en el cáncer de hígado.