Antecedentes: Los nucleótidos cíclicos son segundos mensajeros que desempeñan roles significativos en numerosos procesos biológicos. Trabajos anteriores han demostrado que la señalización de cAMP y cGMP regula diversas vías en las células del hígado, incluyendo las células de Kupffer, hepatocitos, células estrelladas hepáticas y componentes celulares de los sinusoides hepáticos. Es importante destacar que se ha demostrado que los niveles de cAMP y las enzimas involucradas en la homeostasis de cAMP se ven afectadas por el alcohol. Aunque el papel de la señalización de nucleótidos cíclicos está fuertemente implicado en varias vías patológicas en enfermedades hepáticas, faltan estudios que describan los cambios en los genes que regulan el metabolismo de nucleótidos cíclicos en la enfermedad hepática alcohólica (EHA). Métodos: Se utilizaron ratones machos C57B/6 en un modelo intragástrico de esteatohepatitis asociada al alcohol (EHA). Se evaluaron el daño hepático, la inflamación y la fibrogénesis mediante la medición de los niveles plasmáticos de marcadores de daño, citoquinas en el tejido hepático y análisis de expresión génica. Se realizó un análisis del transcriptoma hepático para examinar los efectos del alcohol en los reguladores de los niveles y la señalización de AMP cíclico y GMP cíclico. Se midieron los niveles de cAMP y cGMP en hígados de ratones, así como en hígados de donantes humanos sanos y pacientes con hepatitis asociada al alcohol (HA). Resultados: Nuestros resultados muestran cambios significativos en varias fosfodiesterasas (PDEs) con especificidad para degradar cAMP (Pde4a, Pde4d y Pde8a) y cGMP (Pde5a, Pde6d y Pde9a), así como PDEs de doble especificidad (Pde1a y Pde10a) en los hígados de ratones con EHA. Las adenilil ciclases (ACs) 7 y 9, que son responsables de la generación de cAMP, también se vieron afectadas por el alcohol. Es importante destacar que el receptor de adenosina 1, que ha sido implicado en la patogénesis de las enfermedades hepáticas, se incrementó significativamente por el alcohol. Los adrenoceptores 1 y 3 (Adrb), que se acoplan con la proteína G estimuladora para regular la señalización de cAMP y cGMP, se redujeron significativamente. Además, la beta arrestina 2, que interactúa con la PDE4D específica de cAMP para desensibilizar el receptor acoplado a proteína G y generar cAMP, se incrementó significativamente por el alcohol. Notablemente, observamos que los niveles de cAMP son mucho más altos que los niveles de cGMP en los hígados de humanos y ratones; sin embargo, el alcohol los afectó de manera diferente. Específicamente, los niveles de cGMP fueron más altos en pacientes con HA y en los hígados de ratones con EHA en comparación con los controles. Como era de esperar, estos cambios en la señalización de nucleótidos cíclicos en el hígado se asociaron con un aumento de la inflamación, esteatosis, apoptosis y fibrogénesis. Conclusiones: Estos datos implican fuertemente la señalización disfuncional de cAMP y cGMP en la patogénesis de la EHA. Estudios futuros para identificar cambios en estos reguladores de manera específica para cada célula podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias dirigidas para la EHA.