La fibrosis hepática, una característica patológica crítica de las enfermedades hepáticas crónicas, surge de una multitud de factores patogénicos. En consecuencia, establecer un modelo animal apropiado para simular la fibrosis hepática tiene una inmensa importancia para comprender su patogénesis subyacente. A pesar de las numerosas metodologías disponibles para generar modelos de fibrosis hepática, a menudo se desvían sustancialmente del proceso espontáneo de fibrosis hepática relacionada con la edad. En este estudio, en comparación con ratones NOD/SCID jóvenes (12 semanas) y de mediana edad (32 semanas), había una gran cantidad de septos fibrosos y colágeno en el tejido hepático de ratones NOD/SCID viejos (43 semanas, 43 W). El análisis inmunohistoquímico indicó inequívocamente un aumento del contenido de alfa-SMA en el tejido hepático de los ratones de 43 W, subrayando así el papel del envejecimiento en la activación de la transición epitelial a mesenquimal. Además, la tinción con SA-beta-gal y la expresión de P21 aumentaron, mientras que la expresión de SIRT1 y SIRT3 disminuyó en los ratones de 43 W. Una evaluación integral que abarcó microscopía electrónica de transmisión y análisis cuantitativo de fluorescencia elucidó la función mitocondrial comprometida y la capacidad antioxidante reducida en los hepatocitos de los ratones de 43 W. Además, el proceso de envejecimiento activó la vía pro-fibrótica TGF-beta-SMAD, induciendo simultáneamente inflamación hepatocelular. Los resultados del presente estudio no solo validan la construcción exitosa de un modelo de ratón de fibrosis hepática espontánea a través de la inducción del envejecimiento natural, sino que también proporcionan ideas iniciales sobre los mecanismos que subyacen a la fibrosis hepática inducida por la edad.