La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo generalizado que afecta a un gran número de personas mayores en todo el mundo. La disfunción mitocondrial, las alteraciones metabólicas y el estrés oxidativo se consideran impulsores cooperativos de la progresión de la EA. En particular, el deterioro metabólico amplifica la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), lo que resulta en alteraciones perjudiciales de los procesos regulatorios de Ca intracelular. Las proteínas intercambiadoras de Na/Ca (NCX) son determinantes patofisiológicos clave de la homeostasis de Ca y Na, operando tanto a nivel de la membrana plasmática como de las mitocondrias. Nuestro estudio tuvo como objetivo explorar el papel de NCX1 y NCX3 en células SH-SY5Y diferenciadas por ácido retinoico (AR) tratadas con glicerol (GA), para inducir un deterioro del metabolismo de la glucosa que típicamente precede a la deposición de Abeta o la fosforilación de la proteína Tau en la EA. Al utilizar un enfoque de interferencia de ARN para silenciar la expresión de NCX1 o NCX3, encontramos que, en células tratadas con GA, la reducción de NCX3 mejoró la viabilidad celular, aumentó la producción de ATP intracelular y redujo el daño oxidativo. Notablemente, el silenciamiento de NCX3 también previno el aumento de los niveles de Abeta y pTau y normalizó la disminución inducida por GA en la actividad del modo inverso de NCX. Por el contrario, la reducción de NCX1 fue totalmente ineficaz para prevenir la citotoxicidad inducida por GA, excepto por el aumento en la síntesis de ATP. Estos hallazgos indican que NCX3 y NCX1 pueden influir de manera diferente en la evolución de la patología de la EA fomentada por la disfunción metabólica de la glucosa, proporcionando así un objetivo potencial para prevenir la EA.