La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es una complicación sistémica potencialmente mortal del trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas (TCSH) caracterizada por la desregulación de la activación y función de las células T y B, características similares a la esclerodermia y patología multiorgánica. El tratamiento de la EICH crónica (EICHc) se limita al manejo de los síntomas y al uso a largo plazo de terapia inmunosupresora, lo que subraya la necesidad de desarrollar nuevos enfoques de tratamiento. Notablemente, hay una similitud sorprendente entre las citoquinas/quimioquinas responsables del daño multiorgánico en la EICHc y los factores proinflamatorios, moduladores inmunes y factores de crecimiento secretados por células senescentes tras la adquisición del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). En este estudio piloto, cuestionamos la participación de factores derivados de células senescentes en la patogénesis de la EICHc desencadenada tras el trasplante alogénico en un huésped irradiado. Utilizando un modelo murino que recapitula la EICHc esclerodérmica, investigamos la eficacia terapéutica de una combinación senolítica de dasatinib y quercetina (DQ) administrada después de 10 días del trasplante alogénico y administrada cada 7 días durante 35 días. El tratamiento con DQ resultó en una mejora significativa en varias características físicas y específicas de tejidos, como la alopecia y el grosor del lóbulo de la oreja, asociadas con la patogénesis de la EICHc en los receptores de injertos. DQ también mitigó los cambios asociados a la EICHc en el pool de células T periféricas y los niveles séricos de citoquinas similares a SASP, como IL-4, IL-6 e IL-8Ralpha. Nuestros resultados apoyan la participación de células senescentes en la patogénesis de la EICHc y proporcionan una justificación para el uso de DQ, un enfoque senolítico clínicamente aprobado, como una posible estrategia terapéutica.