La reorganización del colágeno en el microambiente tumoral impacta fuertemente la progresión del cáncer gástrico. El colágeno, la proteína de la matriz extracelular más abundante, produce una barrera física robusta que regula la inmunidad anti-tumoral del microambiente tumoral y la migración, proliferación y señalización metabólica de las células cancerosas. La remodelación enzimática y del colágeno aumenta la rigidez y las propiedades mecánicas. Las células tumorales se vuelven más invasivas e inmunorresistentes. Como resultado de su naturaleza dinámica, el endurecimiento de la matriz extracelular requiere métodos de tratamiento especiales que apunten a la creación y degradación del colágeno. Esta revisión describe los cambios en la expresión y deposición del colágeno, las actividades biológicas, el ensamblaje y la reorganización que contribuyen a esta malignidad agresiva. Además, se necesitan modelos in vitro en 3D con biomateriales novedosos para recrear de manera efectiva las circunstancias del mundo real y el microambiente del colágeno. Los andamios derivados de la matriz extracelular descelularizada podrían recrear el crecimiento del cáncer de estómago como modelos tumorales.