El receptor de glucocorticoides (GR) y la translocación diez-once 2 (TET2) desempeñan un papel crucial en la regulación de la inmunidad y la inflamación, y GR interactúa con TET2. Sin embargo, sus roles sinérgicos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluyendo la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), siguen siendo poco claros. Este estudio tuvo como objetivo investigar las firmas de genes co-dirigidos de GR y TET2 en la EII y proporcionar posibles intervenciones terapéuticas para la EII. Al integrar datos públicos, identificamos 179 genes diferencialmente expresados (DEGs) dirigidos por GR y TET2 en EC y 401 en CU. Se encontró que estos genes estaban estrechamente asociados con la inmunometabolismo, las respuestas inflamatorias y las vías de estrés celular. Se construyeron modelos celulares inflamatorios in vitro utilizando células HT29 y HCT116 tratadas con LPS, respectivamente. Se realizó un reposicionamiento de fármacos basado en las firmas de genes co-dirigidos de GR y TET2 derivadas de datos transcriptómicos de CU, EC y el modelo in vitro utilizando el Mapa de Conectividad (CMap). BMS-536924 emergió como un candidato terapéutico principal, y su experimento de validación dentro del modelo inflamatorio in vitro confirmó su eficacia en mitigar la respuesta inflamatoria inducida por LPS. Este estudio arroja luz sobre la patogénesis de la EII desde una nueva perspectiva y puede acelerar el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias, incluida la EII.