El sulfuro de hidrógeno (HS) se ha implicado en tener efectos antidepresivos. Buscamos investigar los efectos preventivos del donante de HS NaHS sobre el comportamiento similar a la depresión inducido por lipopolisacárido (LPS) en ratones y sus posibles mecanismos. Se utilizaron la preferencia por la sacarosa, el nado forzado, el campo abierto y el laberinto elevado de cero para evaluar el comportamiento similar a la depresión. Se determinó la activación de NF-B y del inflamasoma NLRP3 y la función mitocondrial en el hipocampo. Se encontró que el comportamiento similar a la depresión inducido por LPS fue prevenido por el pretratamiento con NaHS. LPS causó activación de NF-B y del inflamasoma NLRP3 en el hipocampo, como lo evidencian los niveles aumentados de p65 fosforilado y los niveles aumentados de NLRP3, ASC, caspasa-1 y IL-1beta madura en el hipocampo, que también fueron bloqueados por NaHS. LPS aumentó los niveles de GSDMD-N y las células positivas para TUNEL en el hipocampo, lo cual fue prevenido por NaHS. Se encontró morfología mitocondrial anormal en ratones tratados con LPS. El potencial de membrana mitocondrial y la producción de ATP se redujeron, y la producción de ROS aumentó en el hipocampo de ratones tratados con LPS. El pretratamiento con NaHS mejoró la morfología mitocondrial deteriorada y aumentó el potencial de membrana y la producción de ATP, y redujo la producción de ROS en el hipocampo de ratones tratados con LPS. Nuestros datos indican que HS previene los comportamientos similares a la depresión inducidos por LPS al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 y la piroptosis, y al mejorar la función mitocondrial en el hipocampo.