La acrilamida (AA) y los nanoplásticos (NPs) son dos contaminantes alimentarios comunes y se ha demostrado que exhiben múltiples efectos tóxicos. Tienen una alta probabilidad de coexistir debido a las fuentes similares. Por lo tanto, nuestro estudio tiene como objetivo investigar la toxicidad combinada de AA y NPs en mamíferos desde la perspectiva del eje intestino-hígado. Al exponer a ratones a AA, NPs de poliestireno (PS-NPs) y AA + PS-NPs durante 10 semanas, observamos que la exposición combinada a AA y PS-NPs resultó en efectos adversos más significativos que las exposiciones individuales, incluyendo un daño más severo en el colon y el hígado, trastornos metabólicos hepáticos y disbiosis de la microbiota intestinal. El análisis de correlación mostró que la toxicidad sinérgica inducida por AA + PS-NPs puede atribuirse a una disminución en las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y un aumento en las bacterias patógenas. Estos hallazgos proporcionan nuevas perspectivas para entender la exposición combinada a estos dos contaminantes, sirviendo como referencia para futuras investigaciones que evalúen los riesgos para la salud asociados con su ingesta simultánea.