Como uno de los patógenos zoonóticos más importantes, el virus del Nilo Occidental (WNV) se ha propagado por todo Estados Unidos, representando una grave amenaza tanto para la salud humana como animal. Debido a la falta de vacunas para humanos, comprender la epidemiología y los factores de riesgo de la enfermedad del Nilo Occidental (WND) es crucial para la prevención y el control de la enfermedad. Estudios anteriores han identificado muchos factores del paisaje como factores de riesgo para la WND. Sin embargo, relativamente pocos estudios se han centrado en la fragmentación del hábitat, que ha demostrado afectar el riesgo de varias enfermedades transmitidas por vectores. Por lo tanto, en este estudio, exploramos las asociaciones de los factores del paisaje, con un enfoque particular en la fragmentación del hábitat, con el riesgo de WND en humanos en Estados Unidos. También comparamos los factores de riesgo entre las regiones oriental y occidental. Encontramos que la fragmentación de áreas naturales (como bosques y humedales) estaba generalmente asociada positivamente con el riesgo de WND en ambas regiones, mientras que la fragmentación de áreas desarrolladas mostró correlaciones negativas solo en la región oriental. En el contexto del cambio en el uso de la tierra en curso, este estudio no solo proporciona nuevas perspectivas sobre los factores de riesgo para la WND, sino que también arroja luz sobre los efectos de la fragmentación del hábitat en el riesgo de enfermedades en animales.