Como una de las áreas más sensibles al cambio climático en China, la cuenca del río Amarillo enfrenta una significativa escasez de recursos hídricos, lo que restringe severamente el desarrollo económico sostenible en la región y se ha convertido en el problema más prominente de la cuenca. En respuesta a la estrategia nacional de protección ecológica y desarrollo de alta calidad de la cuenca del río Amarillo, así como al Objetivo de Desarrollo Sostenible 6.4 (ODS 6.4), aplicamos el índice de estrés hídrico (ISH) para medir el estrés hídrico en la cuenca. Este análisis utilizó conjuntos de datos de uso del suelo, conjuntos de datos socioeconómicos, conjuntos de datos de riego, conjuntos de datos de extracción/consumo de agua y conjuntos de datos de escorrentía desde 2000 hasta 2020. También identificamos los factores que impulsan el ISH utilizando una regresión de mínimos cuadrados parciales (PLSR) y evaluamos la agrupación espacial con los índices de Moran global y local. Los resultados indican que el estrés hídrico en la cuenca del río Amarillo se ha aliviado, como lo indica la disminución del ISH debido al aumento de la precipitación. Sin embargo, el aumento de las extracciones de agua doméstica ha llevado a un incremento general en la extracción total de agua, siendo el uso agrícola del agua el que representa la mayor proporción del consumo total de agua. La precipitación es el factor más significativo que influye en el estrés hídrico, afectando al 46.25% del área de la cuenca, seguido por la temperatura del aire, que afecta al 12.64% del área. Otros factores representan menos del 10% cada uno. Además, los valores del índice de Moran global para 2000, 2005, 2010, 2015 y 2020 fueron 0.172, 0.280, 0.284, 0.305 y 0.302, respectivamente, lo que indica una fuerte autocorrelación espacial positiva dentro de la cuenca. El índice de Moran local reveló que el ISH de 446 cuencas se caracterizó predominantemente por clústeres de alto-alto y bajo-bajo, sugiriendo una fuerte correlación positiva en el ISH entre estas cuencas. Este estudio proporciona un marco de referencia para desarrollar un sistema de índice de evaluación de recursos hídricos en la cuenca del río Amarillo y apoya la gestión de recursos hídricos regionales y la planificación de la estructura industrial.