Sorafenib, un inhibidor de quinasa, ha mostrado una prometedora eficacia terapéutica en un subconjunto de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo, a pesar de su efectividad clínica, la resistencia a sorafenib se observa con frecuencia en entornos clínicos, y los mecanismos subyacentes a esta resistencia, así como las estrategias efectivas para superarla, siguen siendo poco claros. Examinamos tanto datos de transcripción de células individuales como de volumen en pacientes con LMA resistentes a sorafenib y de control, e integramos una firma genética de resistencia a sorafenib para predecir la sensibilidad de las células de LMA y los resultados clínicos de los pacientes con LMA que se someten a terapia con sorafenib. Además, nuestro análisis de sensibilidad a fármacos de datos de scRNA-seq utilizando métodos de deconvolución mostró que venetoclax fue efectivo en el objetivo de las células de LMA resistentes a sorafenib. Mecanísticamente, se encontró que sorafenib activaba la vía JAK-STAT3 y aumentaba la expresión de BCL2 en células de LMA resistentes a sorafenib. Este aumento de la expresión de BCL2 hizo que las células fueran vulnerables al inhibidor de BCL2 venetoclax. En conclusión, desarrollamos una plataforma para predecir la resistencia a sorafenib y los resultados clínicos en pacientes con LMA después de la terapia. Nuestros hallazgos sugieren que la combinación de sorafenib y venetoclax podría ser una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento de la LMA.