Resumen

La isquemia cerebral (IS) es una de las principales enfermedades cardiovasculares que amenazan la vida y la discapacidad. Como la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, la progresión de la is afecta a diversas vías de señalización y modifica múltiples genes sobreexpresados en el organismo. El uso de nuevos agentes terapéuticos para interferir en la progresión de enfermedades cardiovasculares (como la is) puede lograrse mediante la regulación selectiva con pequeñas moléculas del conjunto diana de diferentes vías de señalización, lo que también se conoce como multifarmacología selectiva. El cribado fenotípico puede ser un método eficaz para resolver este problema, pero la falta de métodos selectivos para el ictus isquémico limita su impacto. Nuestro objetivo es identificar dianas específicas para el ictus isquémico a partir de datos de secuenciación de ARN con un enfoque basado en redes. Se aplicó un enfoque de acoplamiento molecular para analizar más de 210.000 moléculas de la biblioteca de compuestos SPECS. El cribado de esta biblioteca enriquecida dio lugar a 605 candidatos que condujeron a varios resultados activos potentes. El análisis de la novedad sugirió que los andamiajes estructurales de los compuestos no eran similares a los inhibidores de IKKB existentes, y los resultados de las pruebas biológicas confirmaron que dos compuestos identificados representaban nuevos inhibidores de IKKB. Además, la exploración de acoplamiento con IKKB (PDB id: 4KIK) mostró que los tres compuestos selectivos eran estables dentro del bolsillo de unión de IKKB que compartía una homología de interacciones compuesto-proteína en comparación con el inhibidor bioactivo de CHEMBL1762621. Se espera que nuestro método de cribado produzca compuestos selectivos multidroga líderes para el desarrollo de tratamientos para enfermedades complejas, como el ictus isquémico.

• Materias:Insuficiencia cardíaca Plataforma de servicios Filtro de orden óptimo Características clínicas Osteoporosis
• Subjects:Heart failure Platform services Optimal order filtering Clinical features Osteoporosis
• Palabras claves:progresión de la enfermedad, ictus isquémico, resultados de pruebas biológicas adicionales, compuestos selectivos multidroga, varios éxitos activos potentes, enfoque de acoplamiento molecular, biblioteca de compuestos SPECS, diferentes vías de señalización, principales enfermedades cardiovasculares, la mayoría de los eventos cardiovasculares.
• Keywords:disease progression, ischemic stroke, further biological test result, selective multidrug lead compounds, several potent active hits, Molecular docking approach, SPECS compound library, different signal pathways, main cardiovascular diseases, most cardiovascular events