La aparición cada vez más frecuente de bacterias resistentes a los antibióticos se ha convertido en un problema urgente de salud pública. En la actualidad existen algunas infecciones sin tratamiento eficaz, que requieren nuevas estrategias terapéuticas. Una alternativa atractiva es el diseño de compuestos capaces de interrumpir la comunicación bacteriana conocida como quorum sensing (QS). En las bacterias Gram negativas, dicha comunicación está regulada por las acilhomoserina lactonas (AHL). La activación del QS después de que las bacterias hayan alcanzado una alta densidad celular les permite proliferar antes de expresar factores de virulencia. Nuestro grupo informó anteriormente de que la hexiloxifenilimidazolina (9) demostraba una actividad inhibidora del 71% de la EQ a 100 μM (IC50 = 90,9 μM) en Chromobacterium violaceum, una bacteria Gram negativa. El objetivo del presente estudio fue tomar 9 como compuesto principal para diseñar y sintetizar tres 2-imidazolinas (13-15) y tres 2-oxazolinas (16-18), que se evaluarán como inhibidores de la detección de quórum en C. violaceum CV026. Buscábamos compuestos con una mayor afinidad hacia el receptor Cvi de esta bacteria y capacidad para inhibir el QS. El modo de unión de los compuestos de prueba al receptor Cvi se exploró mediante estudios de acoplamiento y dinámica molecular. Se descubrió que la 8-pentyloxyphenyl-2-imidazoline (13) reducía la producción de violaceína (IC50 = 56,38 μM) sin afectar al crecimiento bacteriano, lo que sugiere la inhibición del quorum sensing. De hecho, el compuesto 13 es aparentemente uno de los mejores inhibidores de QS conocidos hasta la fecha. El acoplamiento molecular reveló la afinidad del compuesto 13 por el sitio ortostérico de la N-hexanoil homoserina lactona (C6-AHL) en la proteína CviR. Diez residuos de aminoácidos del sitio de unión activo de C6-AHL en el receptor Cvi interaccionaron con 13, y 7 de ellos son los mismos que interaccionan con AHL. Por el contrario, 8-octiloxifenil-2-imidazolina (14), 8-deciloxifenil-2-imidazolina (15) y 9-deciloxifenil-2-oxazolina (18) se unieron sólo a un sitio alostérico y, por tanto, no compitieron con C6-AHL por el sitio ortostérico.
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