La proteína de replicación A (RPA) es la principal proteína eucariota de unión al ADN monocatenario (ss) implicada en la replicación y reparación del ADN. Hemos identificado y desarrollado dos clases de pequeñas moléculas inhibidoras (SMIs) que muestran inhibición in vitro de la interacción RPA-ADN. Presentamos una mayor caracterización de estos SMIs con respecto a su objetivo de unión, mecanismo de acción y especificidad. Se observan modos de inhibición reversibles e irreversibles para las diferentes clases de SMIs, con una clase que interactúa específicamente con los dominios de unión al ADN A y B (DBD-A/B) de RPA. En comparación con otras proteínas de unión a oligonucleótidos/oligosacáridos (OB-fold) que contienen proteínas de unión a ssDNA, una clase de SMIs mostró especificidad para la proteína RPA. En conjunto, estos datos demuestran que la orientación específica de una interacción proteína-ADN puede aprovecharse para interrogar la actividad celular de la RPA, así como para aumentar la eficacia de los quimioterapéuticos que dañan el ADN utilizados en el tratamiento del cáncer.
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