Imagen. / MIT

Un genoma bacteriano típico contiene más de 4000 genes, que codifican todas las proteínas que las células necesitan para sobrevivir. ¿Cómo saben las células qué cantidad de cada proteína necesitan para sus funciones diarias?

Gene-Wei Li, profesor asociado de biología del MIT, está tratando de responder esa pregunta. Físico de formación, utiliza mediciones de todo el genoma y modelos biofísicos para cuantificar la producción de proteínas de las células y descubrir cómo las células logran un control tan preciso de esas cantidades.

Usando esas técnicas, Li descubrió que las células parecen controlar estrictamente las proporciones de proteínas que producen, y que estas proporciones son consistentes en todos los tipos de células y en todas las especies.

“Al tener antecedentes en física, me sorprende que estas células hayan evolucionado para ser realmente precisas en la producción de la cantidad correcta de sus proteínas”, dice Li. “Esa observación fue posible gracias al hecho de que podemos diseñar mediciones con una precisión que coincide con lo que realmente sucede en biología”.

De la física a la biología

Los padres de Li, su padre, un biólogo marino que enseña en una universidad en Taiwán, y su madre, una bióloga de plantas que ahora dirige un campamento de ciencias para estudiantes de secundaria, transmitieron su afinidad por la ciencia a Li, quien nació en San Diego. mientras sus padres eran estudiantes graduados allí.

La familia regresó a Taiwán cuando Li tenía 2 años y Li pronto se interesó por las matemáticas y la física. En Taiwán, los estudiantes eligen su carrera universitaria cuando aún están en la escuela secundaria, por lo que decidió estudiar física en la Universidad Nacional de Tsinghua.

Mientras estaba en la universidad, Li se sintió atraído por la física óptica y la espectroscopia. Fue a la Universidad de Harvard para la escuela de posgrado, donde después de su primer año, comenzó a trabajar en un laboratorio que trabaja en imágenes de moléculas individuales de sistemas biológicos.

“Me di cuenta de que hay muchos campos realmente emocionantes en el límite entre disciplinas. Es algo que no teníamos en Taiwán, donde los departamentos son muy estrictos en que la física es física y la biología es biología”, dice Li. “La biología es mucho más complicada que la física, y tuve algunas dudas, pero me alegró ver que la biología tiene reglas que puedes observar”.

Para su investigación de doctorado, Li utilizó imágenes de una sola molécula para estudiar proteínas llamadas factores de transcripción, específicamente, qué tan rápido pueden unirse al ADN e iniciar la copia del ADN en el ARN. Aunque nunca había tomado una clase de biología, comenzó a aprender más al respecto y decidió hacer un posdoctorado en la Universidad de California en San Francisco, donde trabajó en el laboratorio de Jonathan Weissman, profesor de farmacología celular y molecular.

Weissman, que ahora es profesor de biología en el MIT, también se formó como físico antes de dedicarse a la biología. En el laboratorio de Weissman, Li desarrolló técnicas para estudiar la expresión génica en células bacterianas, usando secuenciación de ADN de alto rendimiento. En 2015, Li se unió a la facultad del MIT, donde su laboratorio comenzó a trabajar en herramientas que podrían usarse para medir la expresión génica en las células.

Cuando los genes se expresan en las células, el ADN se copia primero en ARN, que lleva las instrucciones genéticas a los ribosomas, donde se ensamblan las proteínas. El laboratorio de Li ha desarrollado formas de medir las tasas de síntesis de proteínas en las células, junto con la cantidad de ARN que se transcribe desde diferentes genes. Juntas, estas herramientas pueden producir mediciones precisas de cuánto se expresa un gen en particular en una célula determinada.

“Antes teníamos las herramientas cualitativas, pero ahora realmente podemos tener información cuantitativa y aprender cuánta proteína se produce y cuán importantes son esos niveles de proteína para la célula”, dice Li.

Control preciso

Usando estas herramientas, Li y sus estudiantes han descubierto que diferentes especies de bacterias pueden tener diferentes estrategias para producir proteínas. En E. coli , se sabe desde hace mucho tiempo que la transcripción de ADN y la traducción de ARN en proteínas son un proceso acoplado, lo que significa que después de que se produce el ARN, los ribosomas lo traducen inmediatamente en proteína.

Muchos investigadores asumieron que esto sería cierto para todas las bacterias, pero en un estudio de 2020, Li descubrió que Bacillus subtilis y cientos de otras especies bacterianas usan una estrategia diferente.

“Muchas otras especies tienen lo que llamamos transcripción fuera de control, donde la transcripción ocurre muy rápido y las proteínas no se producen al mismo tiempo. Y debido a este desacoplamiento, estas especies tienen mecanismos muy diferentes para regular su expresión génica”, dice Li.

El laboratorio de Li también descubrió que, en todas las especies, las células producen las mismas proporciones de ciertas proteínas que funcionan juntas. Muchos procesos celulares, como descomponer el azúcar y almacenar su energía como ATP, están coordinados por enzimas que realizan una serie de reacciones en una secuencia específica.

“Resulta que la evolución nos da la misma proporción de esas enzimas, ya sea en E. coli u otras bacterias o en células eucariotas”, dice Li. "Aparentemente, existen reglas y principios para diseñar estos caminos que no conocíamos antes".

Las mutaciones que hacen que se produzca demasiada o muy poca proteína pueden causar una variedad de enfermedades humanas. Li ahora planea investigar cómo el genoma codifica las reglas que rigen las cantidades correctas de cada proteína, midiendo cómo los cambios en las secuencias genéticas y reguladoras afectan la expresión génica en cada paso del proceso, desde el inicio de la transcripción hasta el ensamblaje de la proteína.

“El siguiente nivel en el que estamos tratando de enfocarnos es: ¿Cómo se almacena esa información en el genoma?” él dice. “Puedes leer fácilmente las secuencias de proteínas de un genoma, pero aún es imposible saber cuánta proteína se va a producir. Ese es el próximo capítulo”.

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MIT

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