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2022-08-16Los científicos identifican una molécula vegetal que absorbe el hemo rico en hierro

MIT |Las leguminosas utilizan el péptido para controlar las bacterias fijadoras de nitrógeno; también puede ofrecer pistas para el tratamiento de pacientes con demasiado hemo en la sangre.

Las relaciones simbióticas entre las leguminosas y las bacterias que crecen en sus raíces son fundamentales para la supervivencia de las plantas. Sin esas bacterias, las plantas no tendrían fuente de nitrógeno, un elemento que es esencial para construir proteínas y otras biomoléculas, y dependerían del fertilizante nitrogenado en el suelo. 

Para establecer esa simbiosis, algunas plantas leguminosas producen cientos de péptidos que ayudan a las bacterias a vivir dentro de estructuras conocidas como nódulos dentro de sus raíces. Un nuevo estudio del MIT revela que uno de estos péptidos tiene una función inesperada: absorbe todo el hemo disponible, una molécula que contiene hierro. Esto envía a las bacterias a un modo de hambre de hierro que aumenta su producción de amoníaco, la forma de nitrógeno que es utilizable para las plantas.

"Este es el primero de los 700 péptidos en este sistema para el que se ha desarrollado un mecanismo molecular realmente detallado", dice Graham Walker, profesor de investigación de biología de la Sociedad Estadounidense del Cáncer en el MIT, profesor del Instituto Médico Howard Hughes, y el principal autor del estudio.

Este péptido secuestrador de hemo podría tener usos beneficiosos en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas, dicen los investigadores. Eliminar el hemo libre de la sangre podría ayudar a tratar enfermedades causadas por bacterias o parásitos que necesitan hemo para sobrevivir, como P. gingivalis (enfermedad periodontal) o toxoplasmosis, o enfermedades como la enfermedad de células falciformes o la sepsis que liberan demasiado hemo en el sangre.

"Este estudio demuestra que la investigación básica en las interacciones planta-microbio también tiene potencial para traducirse en aplicaciones terapéuticas", dice Siva Sankari, científica investigadora del MIT y autora principal del estudio, que aparece hoy en Nature Microbiology .

Otros autores del artículo incluyen a Vignesh Babu, científico investigador del MIT; Kevin Bian y Mary Andorfer, ambos posdoctorados del MIT; Areej Alhhazmi, ex becaria de la beca KACST-MIT Ibn Khaldun para mujeres de Arabia Saudita; Kwan Yoon y Dante Avalos, estudiantes de posgrado del MIT; Tyler Smith, instructor de biología del MIT; Catherine Drennan, profesora de química y biología del MIT e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes; Michael Yaffe, profesor de Ciencias David H. Koch y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT; y Sebastian Lourido, profesor de biología de desarrollo profesional de la familia Latham en el MIT y miembro del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica.

Control de hierro

Durante casi 40 años, el laboratorio de Walker ha estado estudiando la simbiosis entre las leguminosas y los rizobios, un tipo de bacteria que fija nitrógeno. Estas bacterias convierten el gas nitrógeno en amoníaco, un paso crítico del ciclo del nitrógeno de la Tierra que hace que el elemento esté disponible para las plantas (y para los animales que se alimentan de las plantas).

La mayor parte del trabajo de Walker se ha centrado en una planta parecida a un trébol llamada Medicago truncatula. Las bacterias fijadoras de nitrógeno provocan la formación de nódulos en las raíces de estas plantas y eventualmente terminan dentro de las células vegetales, donde se convierten en su forma simbiótica llamada bacteroides.

Hace varios años, los biólogos de plantas descubrieron que Medicago truncatula produce alrededor de 700 péptidos que contribuyen a la formación de estos bacteroides. Estos péptidos se generan en ondas que ayudan a las bacterias a hacer la transición de vivir libremente a incrustarse en las células vegetales donde actúan como máquinas fijadoras de nitrógeno.

Walker y sus estudiantes eligieron uno de estos péptidos, conocido como NCR247, para profundizar más. Los estudios iniciales revelaron que cuando las bacterias fijadoras de nitrógeno estaban expuestas a este péptido, el 15 por ciento de sus genes se veían afectados. Muchos de los genes que se volvieron más activos estaban involucrados en la importación de hierro.

Luego, los investigadores descubrieron que cuando fusionaron NCR247 con una proteína más grande, la proteína híbrida tenía un color rojizo inesperado. Esta observación fortuita condujo al descubrimiento de que NCR247 se une al hemo, una molécula orgánica en forma de anillo que contiene hierro y que es un componente importante de la hemoglobina, la proteína que utilizan los glóbulos rojos para transportar oxígeno.

Otros estudios revelaron que cuando se libera NCR247 en las células bacterianas, secuestra la mayor parte del hemo en la célula, lo que hace que las células entren en un modo de falta de hierro que las impulsa a comenzar a importar más hierro del entorno externo.

“Por lo general, las bacterias afinan su metabolismo del hierro y no absorben más hierro cuando ya hay suficiente”, dice Sankari. "Lo bueno de este péptido es que anula ese mecanismo e indirectamente regula el contenido de hierro de las bacterias".

La nitrogenasa, la principal enzima que utilizan las bacterias para fijar nitrógeno, requiere de 24 a 32 átomos de hierro por molécula de enzima, por lo que la entrada de hierro adicional probablemente ayude a que esas enzimas se vuelvan más activas, dicen los investigadores. Esta afluencia está programada para coincidir con la fijación de nitrógeno, encontraron.

“Estos péptidos se producen en forma de onda en los nódulos, y la producción de este péptido en particular es mayor cuando las bacterias se están preparando para fijar nitrógeno. Si este péptido fuera secretado durante todo el proceso, entonces la célula tendría demasiado hierro todo el tiempo, lo cual es malo para la célula”, dice Sankari.

Sin el péptido NCR247, Medicago truncatula y rhizobium no pueden formar una simbiosis efectiva de fijación de nitrógeno, demostraron los investigadores.

“Muchas direcciones posibles”

El péptido que los investigadores estudiaron en este trabajo puede tener usos terapéuticos potenciales. Cuando el hemo se incorpora a la hemoglobina, realiza una función crítica en el cuerpo, pero cuando está suelto en el torrente sanguíneo, puede matar células y promover la inflamación. El hemo libre puede acumularse en la sangre almacenada, por lo que podría ser útil tener una forma de filtrar el hemo antes de que la sangre se transfunda a un paciente.

Una variedad de enfermedades humanas conducen a la circulación de hemo libre en el torrente sanguíneo, incluida la anemia de células falciformes, la sepsis y la malaria. Además, algunos parásitos y bacterias infecciosos dependen del hemo para sobrevivir, pero no pueden producirlo, por lo que lo eliminan de su entorno. El tratamiento de tales infecciones con una proteína que absorba todo el hemo disponible podría ayudar a evitar que las células parasitarias o bacterianas puedan crecer y reproducirse.

En este estudio, Lourido y miembros de su laboratorio demostraron que el tratamiento del parásito Toxoplasma gondii con NCR427 impidió que el parásito formara placas en las células humanas.

Los investigadores ahora buscan colaboraciones con otros laboratorios del MIT para explorar algunas de estas aplicaciones potenciales, con fondos de una beca de investigación del profesor Amar G. Bose.

“Hay muchas direcciones posibles, pero todas se encuentran en una etapa muy temprana”, dice Walker. “El número de posibles aplicaciones clínicas es muy amplio. Puedes hacer más de una apuesta en este juego, lo cual es algo intrigante”.

Actualmente, la proteína humana hemopexina, que también se une al hemo, se está explorando como un posible tratamiento para la anemia de células falciformes. El péptido NCR247 podría proporcionar una alternativa más fácil de implementar, dicen los investigadores, porque es mucho más pequeño y podría ser más fácil de fabricar y administrar en el cuerpo.

La investigación fue financiada en parte por el Centro de Ciencias de la Salud Ambiental del MIT, la Fundación Nacional de Ciencias y los Institutos Nacionales de Salud.

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