Credits:Image: Courtesy of the researchers, edited by MIT News

La biología sintética ofrece una forma de diseñar células para que realicen nuevas funciones, como brillar con luz fluorescente cuando detectan una determinada sustancia química. Normalmente, esto se hace alterando las células para que expresen genes que puedan ser activados por una determinada entrada.

Sin embargo, a menudo hay un gran retraso entre un acontecimiento como la detección de una molécula y la salida resultante, debido al tiempo que necesitan las células para transcribir y traducir los genes necesarios. Los biólogos sintéticos del MIT han desarrollado ahora un enfoque alternativo para diseñar estos circuitos, que se basa exclusivamente en interacciones proteínicas rápidas y reversibles. Esto significa que no hay que esperar a que los genes se transcriban o se traduzcan en proteínas, por lo que los circuitos pueden activarse mucho más rápido, en cuestión de segundos.

"Ahora tenemos una metodología para diseñar interacciones proteicas que se producen en una escala de tiempo muy rápida, que nadie ha podido desarrollar de forma sistemática. Estamos llegando al punto de poder diseñar cualquier función en escalas de tiempo de unos pocos segundos o menos", afirma Deepak Mishra, investigador asociado del Departamento de Ingeniería Biológica del MIT y autor principal del nuevo estudio.

Este tipo de circuito podría ser útil para crear sensores ambientales o diagnósticos que pudieran revelar estados de enfermedad o eventos inminentes como un ataque al corazón, dicen los investigadores.

Ron Weiss, profesor de ingeniería biológica y de ingeniería eléctrica e informática, es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Science. Otros autores son Tristan Bepler, antiguo postdoctorado del MIT; Bonnie Berger, catedrática de Matemáticas Simons y directora del grupo de Computación y Biología del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT; Brian Teague, profesor adjunto de la Universidad de Wisconsin; y Jim Broach, director del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular del Centro Médico Penn State Hershey.

Interacciones proteicas

En el interior de las células vivas, las interacciones proteína-proteína son pasos esenciales en muchas vías de señalización, incluidas las que intervienen en la activación de las células inmunitarias y las respuestas a las hormonas u otras señales. Muchas de estas interacciones implican que una proteína active o desactive a otra añadiendo o eliminando grupos químicos llamados fosfatos.

En este estudio, los investigadores utilizaron células de levadura para alojar su circuito y crearon una red de 14 proteínas de especies que incluyen levaduras, bacterias, plantas y humanos. Los investigadores modificaron estas proteínas para que pudieran regularse mutuamente en la red y producir una señal en respuesta a un evento concreto.

Su red, el primer circuito sintético que consiste únicamente en interacciones proteína-proteína de fosforilación/desfosforilación, está diseñada como un interruptor de palanca, un circuito que puede cambiar rápida y reversiblemente entre dos estados estables, lo que le permite "recordar" un evento específico como la exposición a una determinada sustancia química. En este caso, el objetivo es el sorbitol, un alcohol azucarado que se encuentra en muchas frutas.

Una vez detectado el sorbitol, la célula almacena un recuerdo de la exposición, en forma de una proteína fluorescente localizada en el núcleo. Esta memoria también se transmite a futuras generaciones de células. El circuito también puede reiniciarse exponiéndolo a una molécula diferente, en este caso, una sustancia química llamada isopentenil adenina.

Estas redes también pueden programarse para realizar otras funciones en respuesta a una entrada. Para demostrarlo, los investigadores también diseñaron un circuito que desactiva la capacidad de división de las células tras detectar sorbitol.

Utilizando grandes conjuntos de estas células, los investigadores pueden crear sensores ultrasensibles que responden a concentraciones de la molécula objetivo tan bajas como partes por billón. Y debido a las rápidas interacciones proteína-proteína, la señal puede activarse en tan sólo un segundo. Con los circuitos sintéticos tradicionales, se podría tardar horas o incluso días en ver el resultado.

"Ese cambio a velocidades extremadamente rápidas va a ser realmente importante para avanzar en la biología sintética y ampliar el tipo de aplicaciones posibles", afirma Weiss.

Redes complicadas

La red de palanca que los investigadores diseñaron en este estudio es más grande y compleja que la mayoría de los circuitos sintéticos que se han diseñado anteriormente. Una vez que la construyeron, los investigadores se preguntaron si podrían existir redes similares en las células vivas. Utilizando un modelo computacional que diseñaron, descubrieron seis complicadas redes de palanca que se dan de forma natural en la levadura y que nunca se habían visto antes.

"No se nos ocurriría buscarlos porque no son intuitivos. No son necesariamente óptimos o elegantes, pero encontramos múltiples ejemplos de estos comportamientos de interruptor de palanca", dice Weiss. "Se trata de un nuevo enfoque inspirado en la ingeniería para descubrir redes de regulación en sistemas biológicos".

Los investigadores esperan ahora utilizar sus circuitos basados en proteínas para desarrollar sensores que podrían utilizarse para detectar contaminantes ambientales. Otra posible aplicación es el despliegue de redes proteicas personalizadas dentro de células de mamíferos que podrían actuar como sensores de diagnóstico dentro del cuerpo humano para detectar niveles anormales de hormonas o azúcar en sangre. A largo plazo, Weiss prevé el diseño de circuitos que podrían programarse en células humanas para informar de sobredosis de medicamentos o de un ataque cardíaco inminente.

"La célula transmitiría esa información a un dispositivo electrónico que alertaría al paciente o al médico, y el dispositivo electrónico también podría tener reservas de sustancias químicas para contrarrestar un choque en el sistema", explica.

La investigación ha sido financiada por el Siebel Scholars Award, una beca de investigación energética Eni-MIT, el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de la Ciencia, el Instituto de Biotecnologías Colaborativas de la Oficina de Investigación del Ejército de Estados Unidos, una beca SynBERC de la Fundación Nacional de la Ciencia y el Centro de Biología Sintética Integrada de los Institutos Nacionales de la Salud.

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MIT

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