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2022-06-28Modelo de tejido revela actores clave en la regeneración del hígado

MIT |Al rastrear los pasos del nuevo crecimiento del hígado, los ingenieros del MIT esperan aprovechar las capacidades regenerativas del hígado para ayudar a tratar enfermedades crónicas.

El hígado humano tiene capacidades de regeneración sorprendentes: incluso si se elimina hasta el 70 por ciento, el tejido restante puede volver a crecer en un hígado de tamaño completo en unos meses.

Aprovechar esta capacidad regenerativa podría brindar a los médicos muchas más opciones para tratar la enfermedad hepática crónica. Los ingenieros del MIT ahora han dado un paso hacia ese objetivo, al crear un nuevo modelo de tejido hepático que les permite rastrear los pasos involucrados en la regeneración del hígado con mayor precisión que antes.

El nuevo modelo puede generar información que no pudo obtenerse de estudios de ratones u otros animales, cuya biología no es idéntica a la de los humanos, dice Sangeeta Bhatia, líder del equipo de investigación

“Durante años, la gente ha estado identificando diferentes genes que parecen estar involucrados en la regeneración del hígado de los ratones, y algunos de ellos parecen ser importantes en los humanos, pero nunca han logrado descubrir todas las señales para hacer que las células hepáticas humanas proliferen. ”, dice Bhatia, profesora John and Dorothy Wilson de Ciencias y Tecnología de la Salud y de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación en el MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer y del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT.

El nuevo estudio, que aparece esta semana en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias , identificó una molécula que parece desempeñar un papel clave y también arrojó varios otros candidatos que los investigadores planean explorar más a fondo.

El autor principal del artículo es Arnav Chhabra, ex estudiante de posgrado y posdoctorado del MIT.

Regeneración en un chip

La mayoría de los pacientes que necesitan un trasplante de hígado padecen enfermedades crónicas como hepatitis viral, enfermedad del hígado graso o cáncer. Sin embargo, si los investigadores tuvieran una forma confiable de estimular el hígado para que se regenere por sí solo, se podrían evitar algunos trasplantes, dice Bhatia. O tal estimulación podría usarse para ayudar a que un hígado donado crezca después de ser trasplantado.

A partir de estudios en ratones, los investigadores han aprendido mucho sobre algunas de las vías de regeneración que se activan después de una lesión o enfermedad hepática. Un factor clave es la relación recíproca entre los hepatocitos (el principal tipo de célula que se encuentra en el hígado) y las células endoteliales, que revisten los vasos sanguíneos. Los hepatocitos producen factores que ayudan a que se desarrollen los vasos sanguíneos y las células endoteliales generan factores de crecimiento que ayudan a que los hepatocitos proliferen.

Otro contribuyente que los investigadores han identificado es el flujo de líquido en los vasos sanguíneos. En ratones, un aumento en el flujo sanguíneo puede estimular las células endoteliales para producir señales que promuevan la regeneración.

Para modelar todas estas interacciones, el laboratorio de Bhatia se asoció con Christopher Chen, el Profesor Distinguido William F. Warren de Ingeniería Biomédica en la Universidad de Boston, quien diseña dispositivos de microfluidos con canales que imitan los vasos sanguíneos. Para crear estos modelos de "regeneración en un chip", los investigadores cultivaron vasos sanguíneos a lo largo de uno de estos canales de microfluidos y luego agregaron agregados de esferoides multicelulares derivados de células hepáticas de donantes de órganos humanos.

El chip está diseñado para que moléculas como los factores de crecimiento puedan fluir entre los vasos sanguíneos y los esferoides hepáticos. Esta configuración también permite a los investigadores eliminar fácilmente los genes de interés en un tipo de célula específico y luego ver cómo afecta el sistema en general.

Con este sistema, los investigadores demostraron que el aumento del flujo de líquido por sí solo no estimulaba a los hepatocitos a entrar en el ciclo de división celular. Sin embargo, si también emitieron una señal inflamatoria (la citocina IL-1-beta), los hepatocitos entraron en el ciclo celular.

Cuando eso sucedió, los investigadores pudieron medir qué otros factores se estaban produciendo. Algunos se esperaban en base a estudios anteriores con ratones, pero otros no se habían visto antes en células humanas, incluida una molécula llamada prostaglandina E2 (PGE2).

El equipo del MIT encontró altos niveles de esta molécula, que también está involucrada en la regeneración del pez cebra, en su sistema de regeneración del hígado. Al anular el gen de la biosíntesis de PGE2 en las células endoteliales, los investigadores pudieron demostrar que esas células son la fuente de PGE2, y también demostraron que esta molécula estimula a las células hepáticas humanas a entrar en el ciclo celular.

Vías específicas para humanos

Los investigadores ahora planean explorar más a fondo algunos de los otros factores de crecimiento y moléculas que se producen en su chip durante la regeneración del hígado.

"Podemos mirar las proteínas que se están produciendo y preguntarnos, ¿qué más en esta lista tiene el mismo patrón que las otras moléculas que estimulan la división celular, pero es novedoso?". dice Bhatia. "Creemos que podemos usar esto para descubrir nuevas vías específicas para humanos".

En este estudio, los investigadores se centraron en las moléculas que estimulan a las células para que entren en división celular, pero ahora esperan seguir el proceso e identificar las moléculas necesarias para completar el ciclo celular. También esperan descubrir las señales que le indican al hígado cuándo dejar de regenerarse.

Bhatia espera que eventualmente los investigadores puedan aprovechar estas moléculas para ayudar a tratar a los pacientes con insuficiencia hepática. Otra posibilidad es que los médicos puedan usar factores como biomarcadores para determinar la probabilidad de que el hígado de un paciente vuelva a crecer por sí solo.

“Ahorita cuando llegan pacientes con insuficiencia hepática, hay que trasplantarlos porque no sabes si se van a recuperar solos. Pero si supiéramos quién tuvo una respuesta regenerativa robusta, y si solo necesitáramos estabilizarlos por un tiempo, podríamos evitar el trasplante a esos pacientes”, dice Bhatia.

La investigación fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, Wellcome Leap y el Programa de Becas Paul y Daisy Soros.

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