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2021-02-17Un enfoque de aprendizaje automático para encontrar opciones de tratamiento para el Covid-19

MIT |Los investigadores desarrollan un sistema para identificar fármacos que podrían reutilizarse para combatir el coronavirus en pacientes de edad avanzada.

Cuando la pandemia de Covid-19 golpeó a principios de 2020, los médicos e investigadores se apresuraron a encontrar tratamientos eficaces. Había poco tiempo para ello. "Fabricar nuevos fármacos lleva una eternidad", dice Caroline Uhler, bióloga computacional del Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación del MIT y del Instituto de Datos, Sistemas y Sociedad, y miembro asociado del Instituto Broad del MIT y Harvard. "Realmente, la única opción conveniente es reutilizar los fármacos existentes".

El equipo de Uhler ha desarrollado un enfoque basado en el aprendizaje automático para identificar los fármacos que ya están en el mercado y que podrían reutilizarse para combatir la Covid-19, especialmente en los ancianos. El sistema tiene en cuenta los cambios en la expresión genética de las células pulmonares causados tanto por la enfermedad como por el envejecimiento. Esta combinación podría permitir a los expertos médicos buscar más rápidamente fármacos para su ensayo clínico en pacientes de edad avanzada, que suelen presentar síntomas más graves. Los investigadores señalaron la proteína RIPK1 como un objetivo prometedor para los fármacos Covid-19, e identificaron tres medicamentos aprobados que actúan sobre la expresión de RIPK1.

La investigación aparece hoy en la revista Nature Communications. Entre los coautores se encuentran los estudiantes de doctorado del MIT Anastasiya Belyaeva, Adityanarayanan Radhakrishnan, Chandler Squires y Karren Dai Yang, así como el estudiante de doctorado Louis Cammarata, de la Universidad de Harvard, y el colaborador de larga duración G.V. Shivashankar, de la ETH de Zúrich (Suiza).

Al principio de la pandemia, quedó claro que el Covid-19 perjudicaba más a los pacientes mayores que a los más jóvenes, por término medio. El equipo de Uhler se preguntó por qué. "La hipótesis predominante es el envejecimiento del sistema inmunitario", dice. Pero Uhler y Shivashankar sugirieron un factor adicional: "Uno de los principales cambios que se producen en el pulmón con el envejecimiento es que se vuelve más rígido".

El tejido pulmonar que se vuelve rígido muestra patrones de expresión génica diferentes a los de las personas más jóvenes, incluso en respuesta a la misma señal. "Trabajos anteriores del laboratorio de Shivashankar demostraron que si se estimula a las células en un sustrato más rígido con una citoquina, similar a lo que hace el virus, en realidad activan genes diferentes", dice Uhler. "Así que eso motivó esta hipótesis. Tenemos que analizar el envejecimiento junto con el SARS-CoV-2: ¿cuáles son los genes en la intersección de estas dos vías?" Para seleccionar los fármacos aprobados que podrían actuar sobre estas vías, el equipo recurrió a los macrodatos y a la inteligencia artificial.

Los investigadores se centraron en los candidatos más prometedores para la reutilización de fármacos en tres grandes pasos. En primer lugar, generaron una amplia lista de posibles fármacos mediante una técnica de aprendizaje automático denominada autoencoder. A continuación, trazaron la red de genes y proteínas que intervienen tanto en el envejecimiento como en la infección por el SARS-CoV-2. Por último, utilizaron algoritmos estadísticos para comprender la causalidad en esa red, lo que les permitió identificar los genes "ascendentes" que causaban efectos en cascada en toda la red. En principio, los fármacos dirigidos a esos genes y proteínas de la fase anterior deberían ser candidatos prometedores para los ensayos clínicos.

Para generar una lista inicial de posibles fármacos, el autocodificador del equipo se basó en dos conjuntos de datos clave sobre patrones de expresión génica. Uno de ellos mostraba cómo la expresión en varios tipos de células respondía a una serie de fármacos ya comercializados, y el otro mostraba cómo la expresión respondía a la infección por el SARS-CoV-2. El autocodificador recorrió los conjuntos de datos para destacar los fármacos cuyo impacto en la expresión génica parecía contrarrestar los efectos del SARS-CoV-2. "Esta aplicación de los autocodificadores fue un reto y requirió conocimientos básicos sobre el funcionamiento de estas redes neuronales, que desarrollamos en un artículo publicado recientemente en PNAS", señala Radhakrishnan.

A continuación, los investigadores redujeron la lista de posibles fármacos centrándose en las vías genéticas clave. Trazaron las interacciones de las proteínas implicadas en las vías de envejecimiento y de infección por Sars-CoV-2. A continuación, identificaron las áreas de solapamiento entre los dos mapas. De este modo, se identificó la red de expresión génica precisa a la que debería dirigirse un fármaco para combatir el Covid-19 en pacientes de edad avanzada.

"En este punto, teníamos una red no dirigida", dice Belyaeva, lo que significa que los investigadores todavía tenían que identificar qué genes y proteínas eran "ascendentes" (es decir, tienen efectos en cascada sobre la expresión de otros genes) y cuáles eran "descendentes" (es decir, su expresión se ve alterada por cambios previos en la red). Un candidato a fármaco ideal se dirigiría a los genes situados en el extremo superior de la red para minimizar los efectos de la infección.

"Queremos identificar un fármaco que tenga un efecto sobre todos estos genes expresados de forma diferencial", dice Belyaeva. Así que el equipo utilizó algoritmos que infieren la causalidad en sistemas interactivos para convertir su red no dirigida en una red causal. La red causal final identificó a RIPK1 como un gen/proteína objetivo para posibles fármacos Covid-19, ya que tiene numerosos efectos descendentes. Los investigadores identificaron una lista de los fármacos aprobados que actúan sobre RIPK1 y pueden tener potencial para tratar el Covid-19. Estos fármacos ya han sido aprobados para su uso en el cáncer. Otros fármacos que también se identificaron, como la ribavirina y el quinapril, ya están en fase de ensayo clínico para el Covid-19.

Uhler tiene previsto compartir los hallazgos del equipo con las empresas farmacéuticas. Subraya que antes de que se apruebe el uso de cualquiera de los fármacos identificados en pacientes ancianos con Covid-19, es necesario realizar pruebas clínicas para determinar su eficacia. Aunque este estudio en concreto se ha centrado en el Covid-19, los investigadores afirman que su marco es ampliable. "Me entusiasma la idea de que esta plataforma pueda aplicarse de forma más general a otras infecciones o enfermedades", afirma Belyaeva. Radhakrishnan subraya la importancia de recopilar información sobre el impacto de diversas enfermedades en la expresión génica. "Cuantos más datos tengamos en este ámbito, mejor podrá funcionar", afirma.

Esta investigación ha contado con el apoyo, en parte, de la Oficina de Investigación Naval, la Fundación Nacional de la Ciencia, la Fundación Simons, IBM y la Clínica Jameel del MIT para el Aprendizaje Automático y la Salud.


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