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2022-04-28Una forma más inteligente de desarrollar nuevos fármacos

MIT |Una nueva técnica de inteligencia artificial solo propone moléculas candidatas que realmente se pueden producir en un laboratorio.

Las compañías farmacéuticas están utilizando inteligencia artificial para agilizar el proceso de descubrimiento de nuevos medicamentos. Los modelos de aprendizaje automático pueden proponer nuevas moléculas que tienen propiedades específicas que podrían combatir ciertas enfermedades, haciendo en minutos lo que a los humanos les tomaría meses lograr manualmente.

Pero hay un obstáculo importante que frena estos sistemas: los modelos a menudo sugieren nuevas estructuras moleculares que son difíciles o imposibles de producir en un laboratorio. Si un químico no puede realmente hacer la molécula, sus propiedades para combatir enfermedades no pueden probarse.

Un nuevo enfoque de los investigadores del MIT restringe un modelo de aprendizaje automático para que solo sugiera estructuras moleculares que se puedan sintetizar. El método garantiza que las moléculas están compuestas de materiales que se pueden comprar y que las reacciones químicas que ocurren entre esos materiales siguen las leyes de la química.

En comparación con otros métodos, su modelo propuso estructuras moleculares que obtuvieron puntajes tan altos y, a veces, mejores utilizando evaluaciones populares, pero se garantizó que serían sintetizables. Su sistema también tarda menos de un segundo en proponer una vía sintética, mientras que otros métodos que proponen moléculas por separado y luego evalúan su capacidad de síntesis pueden tardar varios minutos. En un espacio de búsqueda que puede incluir miles de millones de moléculas potenciales, esos ahorros de tiempo se suman.

“Este proceso reformula cómo le pedimos a estos modelos que generen nuevas estructuras moleculares. Muchos de estos modelos piensan en construir nuevas estructuras moleculares átomo por átomo o enlace por enlace. En cambio, estamos construyendo nuevas moléculas bloque por bloque y reacción por reacción”, dice Connor Coley, profesor asistente de desarrollo profesional Henri Slezynger en los departamentos de Ingeniería Química e Ingeniería Eléctrica e Informática del MIT, y autor principal del artículo.

Junto a Coley en el artículo están el primer autor Wenhao Gao, estudiante de posgrado, y Rocío Mercado, posdoctorado. La investigación se presenta esta semana en la Conferencia Internacional sobre Representaciones de Aprendizaje.

Bloques de construcción

Para crear una estructura molecular, el modelo simula el proceso de síntesis de una molécula para garantizar que se pueda producir.

El modelo recibe un conjunto de componentes básicos viables, que son productos químicos que se pueden comprar, y una lista de reacciones químicas válidas con las que trabajar. Estas plantillas de reacción química están hechas a mano por expertos. Controlar estas entradas al permitir solo ciertos químicos o reacciones específicas permite a los investigadores limitar qué tan grande puede ser el espacio de búsqueda para una nueva molécula.

El modelo usa estas entradas para construir un árbol seleccionando bloques de construcción y vinculándolos a través de reacciones químicas, uno a la vez, para construir la molécula final. En cada paso, la molécula se vuelve más compleja a medida que se agregan químicos y reacciones adicionales.

Produce tanto la estructura molecular final como el árbol de sustancias químicas y reacciones que la sintetizarían.

“En lugar de diseñar directamente la molécula del producto en sí, diseñamos una secuencia de acción para obtener esa molécula. Esto nos permite garantizar la calidad de la estructura”, dice Gao.

Para entrenar su modelo, los investigadores ingresan una estructura molecular completa y un conjunto de bloques de construcción y reacciones químicas, y el modelo aprende a crear un árbol que sintetiza la molécula. Después de ver cientos de miles de ejemplos, el modelo aprende a encontrar estas vías sintéticas por sí solo.

optimización de moléculas

El modelo entrenado se puede utilizar para la optimización. Los investigadores definen ciertas propiedades que quieren lograr en una molécula final, dados ciertos bloques de construcción y patrones de reacción química, y el modelo propone una estructura molecular sintetizable.

“Lo que fue sorprendente es la gran fracción de moléculas que realmente se pueden reproducir con un conjunto de plantillas tan pequeño. No necesita tantos bloques de construcción para generar una gran cantidad de espacio químico disponible para que el modelo busque”, dice Mercado.

Probaron el modelo evaluando qué tan bien podría reconstruir moléculas sintetizables. Fue capaz de reproducir el 51 por ciento de estas moléculas y tardó menos de un segundo en recrear cada una.

Su técnica es más rápida que algunos otros métodos porque el modelo no está buscando en todas las opciones para cada paso en el árbol. Tiene un conjunto definido de productos químicos y reacciones para trabajar, explica Gao.

Cuando utilizaron su modelo para proponer moléculas con propiedades específicas, su método sugirió estructuras moleculares de mayor calidad que tenían afinidades de unión más fuertes que las de otros métodos. Esto significa que las moléculas podrían unirse mejor a una proteína y bloquear una determinada actividad, como detener la replicación de un virus.

Por ejemplo, al proponer una molécula que podría acoplarse con el SARS-Cov-2, su modelo sugirió varias estructuras moleculares que pueden unirse mejor a las proteínas virales que los inhibidores existentes. Sin embargo, como reconocen los autores, estas son solo predicciones computacionales.

“Hay tantas enfermedades que abordar”, dice Gao. “Espero que nuestro método pueda acelerar este proceso para que no tengamos que analizar miles de millones de moléculas cada vez en busca de un objetivo de enfermedad. En cambio, podemos simplemente especificar las propiedades que queremos y puede acelerar el proceso de encontrar ese candidato a fármaco”.

Su modelo también podría mejorar las tuberías de descubrimiento de fármacos existentes. Si una empresa ha identificado una molécula en particular que tiene las propiedades deseadas, pero que no se puede producir, podría usar este modelo para proponer moléculas sintetizables que se parezcan mucho a ella, dice Mercado.

Ahora que han validado su enfoque, el equipo planea continuar mejorando las plantillas de reacción química para mejorar aún más el rendimiento del modelo. Con plantillas adicionales, pueden ejecutar más pruebas en ciertos objetivos de enfermedades y, finalmente, aplicar el modelo al proceso de descubrimiento de fármacos.

"Idealmente, queremos algoritmos que diseñen moléculas automáticamente y nos proporcionen el árbol de síntesis al mismo tiempo, rápidamente", dice Marwin Segler, quien lidera un equipo que trabaja en aprendizaje automático para el descubrimiento de fármacos en Microsoft Research Cambridge (Reino Unido), y no estaba involucrados con este trabajo. “Este elegante enfoque del Prof. Coley y su equipo es un gran paso adelante para abordar este problema. Si bien existen trabajos anteriores de prueba de concepto para el diseño de moléculas a través de la generación de árboles de síntesis, este equipo realmente lo hizo funcionar. Por primera vez, demostraron un rendimiento excelente a una escala significativa, por lo que puede tener un impacto práctico en el descubrimiento molecular asistido por computadora.

El trabajo también es muy emocionante porque eventualmente podría habilitar un nuevo paradigma para la planificación de síntesis asistida por computadora. Probablemente será una gran inspiración para futuras investigaciones en el campo”.

Esta investigación fue apoyada, en parte, por la Oficina de Investigación Naval de EE. UU. y el Consorcio de Aprendizaje Automático para el Descubrimiento y Síntesis de Productos Farmacéuticos. 

MIT
Autor
MIT

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