A medida que las personas envejecen, la función de su sistema inmunitario se deteriora. Las poblaciones de linfocitos T disminuyen y no pueden reaccionar con la misma rapidez a los patógenos, lo que aumenta la susceptibilidad a diversas infecciones.

Para intentar superar este declive, investigadores del MIT y del Instituto Broad han descubierto una forma de programar temporalmente las células del hígado para mejorar la función de las células T. Esta reprogramación puede compensar el declive del timo relacionado con la edad, donde normalmente se produce la maduración de las células T.

Utilizando ARNm para administrar tres factores clave que suelen promover la supervivencia de las células T, los investigadores lograron rejuvenecer el sistema inmunitario de los ratones. Los ratones mayores que recibieron el tratamiento mostraron poblaciones de células T mucho más numerosas y diversas en respuesta a la vacunación, y también respondieron mejor a los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer.

Si se desarrolla para su uso en pacientes, este tipo de tratamiento podría ayudar a las personas a llevar vidas más saludables a medida que envejecen, dicen los investigadores.

"Si podemos restaurar algo esencial como el sistema inmunológico, con suerte podremos ayudar a las personas a mantenerse libres de enfermedades durante un período más largo de sus vidas", dice Feng Zhang, profesor de Neurociencia James y Patricia Poitras en el MIT, quien tiene nombramientos conjuntos en los departamentos de Ciencias Cerebrales y Cognitivas e Ingeniería Biológica.

Zhang, quien también es investigador del Instituto McGovern de Investigación Cerebral del MIT, miembro principal del Instituto Broad del MIT y Harvard, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y codirector del Centro K. Lisa Yang y Hock E. Tan de Terapia Molecular del MIT, es el autor principal del nuevo estudio. El exinvestigador posdoctoral del MIT, Mirco Friedrich, es el autor principal del artículo, que se publica hoy en Nature.

Una fábrica temporal

El timo, un pequeño órgano ubicado delante del corazón, desempeña un papel fundamental en el desarrollo de las células T. Dentro del timo, las células T inmaduras pasan por un proceso de control que garantiza un repertorio diverso de células T. El timo también secreta citocinas y factores de crecimiento que ayudan a las células T a sobrevivir.

Sin embargo, a principios de la edad adulta, el timo comienza a encogerse. Este proceso, conocido como involución tímica, provoca una disminución en la producción de nuevas células T. Alrededor de los 75 años, el timo se reduce considerablemente.

A medida que envejecemos, el sistema inmunitario comienza a deteriorarse. Queríamos pensar en cómo podemos mantener este tipo de protección inmunitaria durante más tiempo, y eso nos llevó a pensar en cómo podemos reforzar la inmunidad, afirma Friedrich.

Estudios previos sobre el rejuvenecimiento del sistema inmunitario se han centrado en la administración de factores de crecimiento de linfocitos T al torrente sanguíneo, pero esto puede tener efectos secundarios perjudiciales. Los investigadores también están explorando la posibilidad de utilizar células madre trasplantadas para ayudar a regenerar tejido funcional en el timo.

El equipo del MIT adoptó un enfoque diferente: querían ver si podían crear una “fábrica” temporal en el cuerpo que generara las señales estimulantes de las células T que normalmente produce el timo.

"Nuestro enfoque es más bien sintético", dice Zhang. "Estamos modificando el cuerpo para que imite la secreción del factor tímico".

Para la ubicación de su fábrica, se decidieron por el hígado por varias razones. En primer lugar, el hígado tiene una alta capacidad para producir proteínas, incluso en la vejez. Además, es más fácil transportar ARNm al hígado que a la mayoría de los demás órganos del cuerpo. El hígado también era un objetivo atractivo porque toda la sangre circulante del cuerpo debe fluir a través de él, incluidas las células T.

Para crear su fábrica, los investigadores identificaron tres señales inmunitarias importantes para la maduración de las células T. Codificaron estos tres factores en secuencias de ARNm que podrían ser administradas por nanopartículas lipídicas. Al inyectarse en el torrente sanguíneo, estas partículas se acumulan en el hígado y el ARNm es absorbido por los hepatocitos, que comienzan a fabricar las proteínas codificadas por el ARNm.

Los factores que aportaron los investigadores son DLL1, FLT-3 e IL-7, que ayudan a las células T progenitoras inmaduras a madurar hasta convertirse en células T completamente diferenciadas.

rejuvenecimiento inmunológico

Las pruebas en ratones revelaron diversos efectos beneficiosos. Primero, los investigadores inyectaron las partículas de ARNm en ratones de 18 meses, equivalentes a humanos de 50 años. Dado que el ARNm tiene una vida corta, los investigadores administraron a los ratones múltiples inyecciones durante cuatro semanas para mantener una producción estable en el hígado.

Después de este tratamiento, las poblaciones de células T mostraron aumentos significativos en tamaño y función.

Los investigadores evaluaron si el tratamiento podía mejorar la respuesta de los animales a la vacunación. Vacunaron a los ratones con ovoalbúmina, una proteína presente en la clara de huevo y comúnmente utilizada para estudiar la respuesta del sistema inmunitario a un antígeno específico. En ratones de 18 meses que recibieron el tratamiento con ARNm antes de la vacunación, los investigadores observaron que la población de linfocitos T citotóxicos específicos de la ovoalbúmina se duplicó, en comparación con ratones de la misma edad que no recibieron el tratamiento con ARNm.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento con ARNm también puede potenciar la respuesta del sistema inmunitario a la inmunoterapia contra el cáncer. Administraron el tratamiento con ARNm a ratones de 18 meses, a quienes se les implantaron tumores y se les trató con un fármaco inhibidor de puntos de control. Este fármaco, dirigido a la proteína PD-L1, está diseñado para ayudar a suavizar el sistema inmunitario y estimular a los linfocitos T para que ataquen las células tumorales.

Los ratones que recibieron el tratamiento mostraron tasas de supervivencia mucho más altas y una vida útil más larga que aquellos que recibieron el fármaco inhibidor del punto de control pero no el tratamiento de ARNm.

Los investigadores descubrieron que los tres factores eran necesarios para inducir esta mejora inmunitaria; ninguno podía lograr todos los aspectos por sí solo. Ahora planean estudiar el tratamiento en otros modelos animales e identificar factores de señalización adicionales que puedan mejorar aún más la función del sistema inmunitario. También esperan estudiar cómo el tratamiento afecta a otras células inmunitarias, incluidas las células B.

Otros autores del artículo incluyen a Julie Pham, Jiakun Tian, ​​Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang y Rhiannon Macrae.

La investigación fue financiada, en parte, por el Instituto Médico Howard Hughes, el Centro Cerebro-Cuerpo K. Lisa Yang, parte del Colectivo Yang Tan del MIT, los Donantes de Donaciones Terapéuticas Programables del Instituto Broad, la Fundación Pershing Square, J. y P. Poitras y una beca postdoctoral EMBO.

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