Los neurocientíficos del MIT han encontrado una forma de revertir la neurodegeneración y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer al interferir con una enzima que normalmente es hiperactiva en los cerebros de los pacientes de Alzheimer.

Cuando los investigadores trataron ratones con un péptido que bloquea la versión hiperactiva de una enzima llamada CDK5, encontraron reducciones dramáticas en la neurodegeneración y el daño del ADN en el cerebro. Estos ratones también mostraron mejoras en su capacidad para realizar tareas como aprender a navegar en un laberinto de agua.

"Descubrimos que el efecto de este péptido es simplemente notable", dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal del estudio. “Vimos efectos maravillosos en términos de reducción de la neurodegeneración y las respuestas neuroinflamatorias, e incluso en el rescate de los déficits de comportamiento”.

Con más pruebas, los investigadores esperan que el péptido eventualmente pueda usarse como tratamiento para pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia que tienen sobreactivación de CDK5. El péptido no interfiere con CDK1, una enzima esencial que es estructuralmente similar a CDK5, y tiene un tamaño similar a otros fármacos peptídicos que se utilizan en aplicaciones clínicas.

El científico de investigación del Instituto Picower, Ping-Chieh Pao, es el autor principal del artículo, que aparece esta semana en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias .

Apuntando a CDK5

Tsai ha estado estudiando el papel de CDK5 en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas desde el principio de su carrera. Como postdoctorado, identificó y clonó el gen CDK5, que codifica un tipo de enzima conocida como quinasa dependiente de ciclina. La mayoría de las otras quinasas dependientes de ciclina están involucradas en el control de la división celular, pero la CDK5 no lo está. En cambio, juega un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central y también ayuda a regular la función sináptica.

CDK5 es activado por una proteína más pequeña con la que interactúa, conocida como P35. Cuando P35 se une a CDK5, la estructura de la enzima cambia, lo que le permite fosforilar (agregar una molécula de fosfato) a sus objetivos. Sin embargo, en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, la P35 se divide en una proteína más pequeña llamada P25, que también puede unirse a la CDK5 pero tiene una vida media más larga que la P35.

Cuando se une a P25, CDK5 se vuelve más activo en las células. P25 también permite que CDK5 fosforile moléculas distintas de sus objetivos habituales, incluida la proteína Tau. Las proteínas Tau hiperfosforiladas forman los ovillos neurofibrilares que son uno de los rasgos característicos de la enfermedad de Alzheimer.

En trabajos anteriores, el laboratorio de Tsai demostró que los ratones transgénicos diseñados para expresar P25 desarrollan una neurodegeneración severa. En humanos, P25 se ha relacionado con varias enfermedades, que incluyen no solo el Alzheimer, sino también la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal.

Las compañías farmacéuticas han tratado de dirigirse a P25 con medicamentos de molécula pequeña, pero estos medicamentos tienden a causar efectos secundarios porque también interfieren con otras quinasas dependientes de ciclina, por lo que ninguno de ellos ha sido probado en pacientes.

El equipo del MIT decidió adoptar un enfoque diferente para dirigirse a P25, mediante el uso de un péptido en lugar de una molécula pequeña. Diseñaron su péptido con una secuencia idéntica a la de un segmento de CDK5 conocido como bucle T, que es una estructura fundamental para la unión de CDK5 a P25. El péptido completo tiene solo 12 aminoácidos de largo, un poco más que la mayoría de los medicamentos peptídicos existentes, que tienen de cinco a 10 aminoácidos de largo.

“Desde el punto de vista de un fármaco peptídico, por lo general cuanto más pequeño, mejor”, dice Tsai. “Nuestro péptido está casi dentro de ese tamaño molecular ideal”.

Efectos dramáticos

En pruebas en neuronas cultivadas en una placa de laboratorio, los investigadores encontraron que el tratamiento con el péptido condujo a una reducción moderada en la actividad de CDK5. Esas pruebas también mostraron que el péptido no inhibe el complejo normal CDK5-P35, ni afecta a otras quinasas dependientes de ciclina.

Cuando los investigadores probaron el péptido en un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer que tiene CDK5 hiperactivo, vieron una gran cantidad de efectos beneficiosos, que incluyen reducciones en el daño del ADN, inflamación neural y pérdida de neuronas. Estos efectos fueron mucho más pronunciados en los estudios con ratones que en las pruebas en células cultivadas.

El tratamiento con péptidos también produjo mejoras dramáticas en un modelo de ratón diferente con Alzheimer, que tiene una forma mutante de la proteína Tau que conduce a ovillos neurofibrilares. Después del tratamiento, esos ratones mostraron reducciones tanto en las patologías de Tau como en la pérdida de neuronas. Junto con esos efectos en el cerebro, los investigadores también observaron mejoras en el comportamiento. Los ratones tratados con el péptido se desempeñaron mucho mejor en una tarea que requería aprender a navegar por un laberinto de agua, que se basa en la memoria espacial, que los ratones tratados con un péptido de control (una versión codificada del péptido utilizado para inhibir CDK5-P25).

En esos estudios con ratones, los investigadores inyectaron el péptido y descubrieron que podía cruzar la barrera hematoencefálica y llegar a las neuronas del hipocampo y otras partes del cerebro.

Los investigadores también analizaron los cambios en la expresión génica que se producen en las neuronas de ratón tras el tratamiento con el péptido. Entre los cambios que observaron estaba un aumento en la expresión de unos 20 genes que normalmente son activados por una familia de reguladores de genes llamados MEF2. El laboratorio de Tsai ha demostrado previamente que la activación de estos genes por MEF2 puede conferir resiliencia al deterioro cognitivo en los cerebros de personas con enredos de Tau, y ella plantea la hipótesis de que el tratamiento con péptidos puede tener efectos similares.

"Un mayor desarrollo de tales inhibidores peptídicos hacia un candidato terapéutico líder, si se demuestra que es selectivo para el objetivo y relativamente libre de efectos secundarios clínicos, podría eventualmente conducir a tratamientos novedosos para trastornos neurodegenerativos que van desde la enfermedad de Alzheimer hasta la demencia frontotemporal y la enfermedad de Parkinson". dice Stuart Lipton, profesor de neurociencia en Scripps Research, que no participó en el estudio.

Tsai ahora planea realizar más estudios en otros modelos de ratones de enfermedades que involucran la neurodegeneración asociada a P25, como la demencia frontotemporal, la demencia inducida por el VIH y el deterioro cognitivo relacionado con la diabetes.

“Es muy difícil decir con precisión qué enfermedad se beneficiará más, por lo que creo que se necesita mucho más trabajo”, dice.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud.