Los miembros de la familia Notch son generalmente reconocidos como moléculas de señalización que controlan diversas respuestas celulares en organismos metazoarios. Estudios tempranos en moscas y nuestros estudios en mamíferos demostraron que los miembros de la familia Notch también son moléculas de adhesión celular; sin embargo, la información sobre los roles fisiológicos de esta función y su origen es limitada. En esta revisión, discutimos los posibles roles presentes y ancestrales de la adhesión celular mediada por Notch con el fin de explorar su origen y los roles iniciales de los miembros de la familia Notch que se remontan a la evolución de los metazoarios. Hipotetizamos que los miembros de la familia Notch pueden haber surgido inicialmente como moléculas de adhesión celular para mediar la multicelularidad en el último ancestro común de los organismos metazoarios.