La resistencia a los antimicrobianos (RAM) supone un importante reto para la salud mundial, siendo el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) una de las principales amenazas. La urgente necesidad de nuevos agentes terapéuticos ha impulsado la investigación de compuestos bioactivos naturales. La Bactris guineensis, una planta autóctona de Colombia, es rica en polifenoles, que han demostrado propiedades antimicrobianas en estudios previos. Esta investigación explora el potencial de los polifenoles de la B. guineensis como inhibidores del SARM mediante estudios de acoplamiento molecular. Se recuperaron de PubChem las estructuras tridimensionales de 13 polifenoles de B. guineensis. Se realizó una optimización geométrica utilizando Gaussian 09 con la teoría del funcional de la densidad (DFT) en el nivel B3LYP/6-31G. Las conformaciones optimizadas sirvieron como ligandos para el acoplamiento molecular, que se llevó a cabo con AutoDock Vina, evaluando la energía de unión como la principal medida de afinidad. Se obtuvieron siete proteínas diana de S. aureus (códigos PDB: 5M18, 6O9W, 4URO, 7JM2, 5TZJ, 3FRF, 6H5O) del Banco de Datos de Proteínas, se prepararon utilizando SYBYL-X y se les asignaron cargas de Kollman con hidrógenos polares en AutoDockTools. La validación se realizó utilizando ligandos endógenos cristalizados. El perfil energético global de todos los objetivos demostró afinidades de unión favorables, con valores que oscilaban entre -5,9 y -10,3 kcal/mol. La isoorientina, una flavona C-glucosilada con actividad antimicrobiana in vitro conocida, mostró la mayor afinidad de unión (-10,3 kcal/mol) frente a la enzima TarS (PDB: 5TZJ), que cataliza la β-OGlcNAcilación de los ácidos teicoicos en la pared celular del SARM. La isoorientina formó interacciones clave, incluyendo dos enlaces de hidrógeno con el aspartato 178 y contactos adicionales con los residuos R206, E177, H210, Q179 y S175. El schaftoside mostró una fuerte afinidad (-9,7 kcal/mol) por la dihidrofolato reductasa, interactuando con residuos críticos (L28, V31, I50, L54) en el canal hidrofóbico de la enzima, reflejando los inhibidores conocidos. Los polifenoles de B. guineensis, en particular la isoorientina y el schaftoside, demuestran un potencial significativo como agentes anti-MRSA al actuar sobre enzimas bacterianas clave. Estos hallazgos ponen de relieve el valor de caracterizar los metabolitos bioactivos de las plantas autóctonas colombianas para desarrollar nuevas terapias antimicrobianas.