Se evaluaron el grado de proteólisis, las actividades biológicas y los patrones de péptidos solubles en agua en quesos Parmigiano Reggiano (PR) curados durante 12 meses, recolectados en diferentes granjas lecheras y que mostraban diferentes contenidos de sal y grasa. Las muestras clasificadas en el grupo de alta sal y alta grasa (HH) generalmente mostraron un menor grado de proteólisis que las muestras con bajo contenido de sal y grasa (LL). Esta correlación positiva entre la reducción de sal/grasa y la proteólisis también fue confirmada por el análisis de actividades biológicas, ya que el grupo LL mostró valores promedio más altos de actividades inhibidoras de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y antioxidantes. La UHPLC/HR-MS permitió la identificación de 805 péptidos únicos: los grupos LL y HH compartieron el 59.3% de estos péptidos, mientras que el 20.9% y el 19.9% fueron específicos de LL y HH, respectivamente. El análisis de frecuencia de péptidos identificó un núcleo de 183 péptidos típicos de quesos PR curados durante 12 meses (correspondiente al 22.7% del total de péptidos), pero no se detectaron diferencias significativas en los patrones de péptidos entre los grupos LL y HH. Se identificaron cuarenta péptidos bioactivos, incluidos 18 inhibidores de ACE y 12 péptidos antimicrobianos, de los cuales 25 se encontraron por primera vez en el queso PR. En general, este trabajo contribuyó a desentrañar los beneficios potencialmente saludables de la fracción de péptidos en el queso PR y proporcionó evidencia previa de que el PR con contenido reducido de grasa/sal mostró las más altas actividades antihipertensivas y antioxidantes.