La isquemia cerebral global puede provocar mecanismos neuroprotectores innatos rápidos que protegen contra la muerte neuronal retrasada. El 17beta-estradiol derivado del cerebro (BDE2), un neuroprotector endógeno, se sintetiza a partir de la testosterona por la enzima aromatasa (Aro) y se regula al alza por la isquemia cerebral y la inflamación. Nuestro estudio reciente reveló que G1, un agonista específico del receptor de estrógeno acoplado a proteínas G 1 (GPER), ejerce roles antiinflamatorios y antiapoptóticos después de la isquemia cerebral global (GCI). En este trabajo, nuestro objetivo fue dilucidar si G1 modula el proceso inflamatorio temprano y los posibles mecanismos subyacentes en la región CA1 del hipocampo de ratas ovariectomizadas. Se encontró que G1 reduce marcadamente los marcadores proinflamatorios (iNOS, MHCII y CD68) y mejora los marcadores antiinflamatorios (CD206, Arginasa 1, IL1RA, PPAR y BDNF) después de 1 y 3 días de reperfusión tras la GCI. Curiosamente, la neuroprotección de G1 fue bloqueada por el inhibidor de Aro, letrozole. Por el contrario, el antagonista de GPER, G36, inhibió la señalización Aro-BDE2 y exacerbó el daño neuronal. En conjunto, este trabajo demuestra un nuevo papel antiinflamatorio de GPER, que implica una mediación sinérgica con BDE2 durante la etapa temprana de la GCI.