Las reacciones adversas a los medicamentos representan un importante problema clínico y de salud pública, ya que las reacciones de hipersensibilidad representan hasta el 20 % de los casos y se asocian a eventos potencialmente mortales, como la anafilaxia. Cuando no existen alternativas terapéuticas, la desensibilización a los medicamentos se convierte en una estrategia fundamental, que induce una tolerancia temporal mediante el aumento progresivo de la dosis del agente causante. Entre los objetivos más comunes se encuentran el ácido acetilsalicílico, los medios de contraste yodados, los antibióticos, los diuréticos y los fármacos antituberculosos. El objetivo de este estudio fue caracterizar el proceso de desensibilización a los fármacos en pacientes de una clínica de nivel IV en Barranquilla, Colombia, entre 2021 y 2025. Se llevó a cabo un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, que incluyó a todos los pacientes sometidos a protocolos de desensibilización. Se recopilaron variables demográficas, clínicas, farmacológicas e inmunológicas, junto con los detalles del protocolo (fármaco, monitorización, resultado) y la evolución clínica (estancia en la UCI, signos vitales, acontecimientos adversos). Se aplicaron estadísticas descriptivas utilizando RStudio. La desensibilización se realizó en la UCI o en unidades equivalentes bajo la monitorización continua de un equipo multidisciplinar. Los protocolos se adaptaron a partir de guías internacionales validadas o se desarrollaron de novo cuando no se disponía de un enfoque estandarizado. Se sometió a desensibilización a 31 pacientes, con una edad media de 58,5 años (rango de 30 a 85) y una distribución equilibrada por sexos. La mayoría presentaba un alto riesgo cardiovascular, con hipertensión (67,7 %), síndromes coronarios agudos (45,2 %) y diabetes mellitus tipo II (38,7 %) como comorbilidades predominantes. La hipersensibilidad más frecuente se relacionaba con los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y el ácido acetilsalicílico (58,1 %), seguidos de los medios de contraste yodados (22,6 %). El ácido acetilsalicílico fue el principal objetivo de la desensibilización (58,1 %), especialmente en el contexto de las intervenciones coronarias percutáneas, mientras que los medios de contraste representaron el 32,2 %. Los protocolos menos comunes incluyeron furosemida, pirazinamida e incluso solución salina. El cateterismo cardíaco fue el procedimiento asociado más frecuente (54,8 %). Se mantuvo la estabilidad hemodinámica, con una presión arterial media de 137/78 mmHg, una frecuencia cardíaca de 75 lpm y una saturación de oxígeno del 98,5 %. En general, la desensibilización tuvo éxito en el 96,8 % de los casos; solo un paciente (3,2 %) experimentó una reacción mucocutánea leve, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. La aplicación del protocolo aumentó progresivamente, lo que refleja la experiencia de la institución. La desensibilización a los medicamentos en un entorno de alta complejidad demostró ser segura y eficaz, lo que permitió el acceso a medicamentos esenciales en pacientes con hipersensibilidad confirmada. La integración de farmacéuticos clínicos fue fundamental para garantizar la seguridad, la adaptación individualizada del protocolo y la mejora de los resultados. Se necesitan estudios prospectivos para consolidar los protocolos estandarizados y ampliar la capacidad institucional en alergología e inmunología.