Hay un aumento en la incidencia de pacientes ancianos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (R/M HNSCC). Sin embargo, el tratamiento aún no está establecido. Realizamos un análisis de emparejamiento por puntuación de propensión para evaluar la eficacia y seguridad de tegafur-uracilo frente a 5-fluorouracilo en combinación con cisplatino más cetuximab en pacientes ancianos con R/M HNSCC. Se reclutaron pacientes ancianos con R/M HNSCC tratados con quimioterapia que contenía cetuximab para este estudio. Con el fin de reducir el sesgo de selección, se realizó el emparejamiento por puntuación de propensión. Se trazaron curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS). Las toxicidades se clasificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común V3.0 del Instituto Nacional del Cáncer. Después del emparejamiento por puntuación de propensión, se identificaron 54 pacientes con tegafur-uracilo, cisplatino más cetuximab (UPEx), y 54 pacientes con 5-fluorouracilo, cisplatino más cetuximab (EXTREME). La mediana de PFS fue de 5.4 meses en UPEx y 5.8 meses en EXTREME ( = 0.451). La mediana de OS fue de 10.8 meses en UPEx y 10.2 meses en EXTREME ( = 0.807). La tasa de respuesta global (ORR) y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fueron insignificantes en ambos grupos, alcanzando el 61% frente al 59% ( = 0.680) y el 72% frente al 70% ( = 0.732) en el grupo UPEx y el grupo EXTREME, respectivamente. Un análisis multivariado mostró que la edad y el PS de ECOG eran, de manera independiente, predictores. Los eventos adversos de grado 3/4 fueron mucho menos frecuentes en UPEx que en EXTREME ( < 0.001). Ambas quimioterapias que contienen cetuximab son efectivas en pacientes ancianos con R/M HNSCC. Los perfiles de seguridad mejoran cuando se sustituye el tegafur-uracilo por 5-fluorouracilo. Se justifican más estudios prospectivos para validar nuestras conclusiones.