El sistema inmunológico juega un papel importante en el sistema esquelético durante la reparación y regeneración ósea. La liberación controlada de factores biológicos del sistema inmunológico podría facilitar y optimizar el proceso de remodelación ósea a través de la regulación de las actividades de las células óseas. Este estudio tuvo como objetivo determinar el efecto de la entrega controlada de biológicos inmunomoduladores en la regeneración ósea. Oligonucleótidos de citosina-fosfato-guanosina (CpG ODN) e microesferas de mangiferina (MAG) incrustadas en glucósidos fueron incubadas con esplenocitos desafiados o co-cultivadas con células RAW264.7. El efecto de las microesferas que contienen CpG ODN/MAG se probó in vivo en un modelo de defecto óseo alveolar en ratones. Los resultados demostraron que MAG antagonizó significativamente la proliferación y redujo la relación de células vivas/muertas. Después de la adición de microesferas CpG ODN + MAG, las citoquinas antiinflamatorias IL-10 e IL-4 se regularon al alza en el día 2, pero no en el día 4, mientras que las respuestas de la citoquina proinflamatoria IL-1beta no mostraron diferencias en ambos momentos. La producción de RANKL por esplenocitos y la formación de células TRAP+ de células RAW264.7 fueron inhibidas por la adición de microesferas CpG ODN + MAG. Los defectos óseos alveolares, llenos de microesferas CpG ODN + MAG, mostraron un aumento significativo de nuevo hueso después de 4 semanas. En resumen, este estudio evaluó un nuevo régimen basado en hidrogel para la entrega local y liberación controlada de biológicos para reparar y regenerar defectos óseos alveolares. El tratamiento combinado de CpG ODN + MAG puede promover la regeneración del hueso alveolar a través de los efectos antimicrobianos/antiinflamatorios y la inhibición de la osteoclastogénesis mediada por RANKL.