A través del programa de descubrimiento de fármacos de innovación abierta de Lilly (OIDD), descubrimos cinco derivados catiónicos de bis(aryltriazol-4-yl)methyl)-6,7-dimetoxitetrahidroisoquinolinium que inhiben eficazmente la nicotinamida N-metiltransferasa humana. Los compuestos, , y demostraron actividad contra hNNMT en pruebas basadas en enzimas, con valores de IC de 3.177 M, 7.9 M y 4.477 M, respectivamente. En pruebas basadas en células, y inhibieron la enzima en células HEK293 con un valor de IC de 2.81 M y 1.97 M. El compuesto inhibió hNNMT en el ensayo basado en enzimas en un 98% a una concentración de 10 M, con un IC de 1.011 M en el ensayo basado en células. A través del análisis de la relación estructura-actividad, encontramos que los compuestos activos tenían sustituyentes que atraen electrones en la posición 4 del fenilo-triazol, mientras que los compuestos que contenían grupos voluminosos y donantes de electrones en la misma posición no mostraron ninguna actividad. Los resultados de los estudios de acoplamiento utilizando AutoDock 4.2 mostraron que todos los compuestos activos tenían patrones de unión similares en el sitio activo de NNMT. Ocupaban el sitio de unión de nicotinamida y aproximadamente dos tercios del sitio de -adenosil-L-metionina. Sin embargo, los resultados de SAR y acoplamiento contradijeron la inactividad del compuesto. No obstante, los estudios de acoplamiento molecular proporcionaron información sobre cómo los ligandos interactúan con la proteína y explicaron la actividad de nuestros compuestos.