Antecedentes: El Nevus Esponjoso Blanco (WSN) es un trastorno benigno raro asociado con mutaciones en genes que codifican para citoqueratina 4 (KRT4) y 13 (KRT13) caracterizado por hiperplasia disceratósica de membranas mucosas. Este estudio tuvo como objetivo examinar diferentes enfoques (citología, patología y análisis genético) para el diagnóstico de WSN. Métodos: Una serie de cuatro pacientes con lesiones orales blancas difusas asintomáticas fueron evaluados y, antes de realizar una biopsia incisional para patología, se recolectó un cepillado oral Thin Prep para citología exfoliativa líquida basada en líquido (LBC). También se obtuvo ADN para análisis genético de los pacientes y de ambos padres, utilizando hisopos bucales. Resultados: La patología y la citología mostraron resultados similares, llevando al mismo diagnóstico de epitelio hiperqueratósico con acantosis y espongiose, sin atipia, demostrando la eficacia de LBC para el diagnóstico diferencial. El análisis de secuenciación reveló al menos 6 variantes raras en los genes en cada paciente, contribuidas en parte por ambos padres no afectados. Conclusiones: Thin Prep para citología exfoliativa oral y análisis genético son suficientes para un diagnóstico preciso de WSN. La combinación de análisis citológicos y genéticos podría sustituir al examen histológico, proporcionando una alternativa no invasiva a la biopsia incisional.