El establecimiento y mantenimiento correctos de los patrones de metilación del ADN son críticos para el desarrollo de los mamíferos y el control del crecimiento y diferenciación celular normales. La metilación del ADN tiene efectos profundos en el genoma de los mamíferos, incluyendo la represión transcripcional, la modulación de la estructura de la cromatina, la inactivación del cromosoma X, la impronta genómica y la supresión de los efectos perjudiciales de las secuencias de ADN repetitivas y parasitarias sobre la integridad del genoma. Consistente con su papel esencial en células normales y su predominancia en regiones genómicas repetitivas, los cambios aberrantes en los patrones de metilación del ADN son una característica común de enfermedades con inestabilidades cromosómicas y genómicas. En este contexto, las funciones de las metiltransferasas de ADN (DNMTs) pueden verse afectadas por mutaciones o alteraciones en su expresión. DNMT3B, que está involucrada en la metilación, es de particular interés no solo por su importante papel en el desarrollo, sino también por su disfunción en enfermedades humanas. La expresión de isoformas catalíticamente inactivas se ha asociado con el riesgo de cáncer y mutaciones hipomórficas de línea germinal con el síndrome ICF (Inmunodeficiencia Inestabilidad Centromérica Anomalías Faciales). En estas enfermedades, la hipometilación genómica global afecta las secuencias repetidas alrededor de las regiones centroméricas, que constituyen grandes bloques de heterocromatina, y se asocia con inestabilidad cromosómica, segregación cromosómica deficiente y arquitectura nuclear perturbada. La revisión se centrará en datos recientes sobre la función de DNMT3B y las consecuencias de su actividad desregulada en la hipometilación patológica del ADN, incluyendo la activación ilícita de genes específicos de la línea germinal y la acumulación de transcritos que se originan en secuencias satelitales repetidas, que pueden representar nuevos biomarcadores fisiopatológicos para enfermedades humanas. Notablemente, nos enfocamos en el cáncer y el síndrome ICF, contextos patológicos en los que la hipometilación ha sido caracterizada extensamente. También discutimos la posible contribución de estos programas de transcripción de proteínas codificantes y no codificantes desregulados a la perturbación de los fenotipos celulares.