La familia de ligandos NKG2D humanos (NKG2DL) consiste en ocho moléculas inducidas por estrés. Más del 80% de los cánceres humanos expresan estos ligandos en la superficie de las células tumorales y/o en elementos estromales asociados. En ratones, la deficiencia de NKG2D aumenta la susceptibilidad a algunos tipos de cáncer, implicando a este sistema en la vigilancia inmunitaria contra la malignidad. Sin embargo, los NKG2DL también pueden ser liberados, liberados a través de exosomas y atrapados intracelularmente, lo que lleva a efectos inmunosupresores. Además, NKG2D puede potenciar procesos inflamatorios crónicos que a su vez pueden aumentar el riesgo y la progresión del cáncer. De hecho, los tumores comúnmente despliegan una serie de contramedidas que pueden neutralizar o incluso corromper este sistema de vigilancia, inclinando el equilibrio lejos del control inmunitario hacia la progresión tumoral. En consecuencia, el impacto pronóstico de la expresión de NKG2DL en el cáncer humano es variable. En esta revisión, consideramos la biología subyacente y la regulación del sistema NKG2D/NKG2DL y su expresión y papel en una variedad de tipos de cáncer. También consideramos las oportunidades para la modulación farmacológica de la expresión de NKG2DL, advirtiendo que tales intervenciones deben calibrarse cuidadosamente de acuerdo con la biología del tipo específico de cáncer.