Diseñar inhibidores de la proteasa del VIH-1 que superen la resistencia a los fármacos sigue siendo una tarea desafiante. En este estudio, se examinaron cuatro aislados clínicos de proteasas del VIH-1 multirresistentes que exhiben resistencia a todos los inhibidores de la proteasa del VIH-1 aprobados por la FDA de EE. UU. y que también reducen la capacidad de reconocimiento del sustrato. Un aislado de proteasa del VIH-1 multirresistente, MDR 769, fue co-cristalizado con el sustrato p2/NC y el sustrato CA/p2 mutado, CA/p2 P1"F. Ambos sustratos muestran diferentes niveles de reconocimiento molecular por la proteasa del VIH-1 salvaje y la proteasa del VIH-1 multirresistente. A partir de las estructuras cristalinas, solo se pueden identificar diferencias limitadas entre la proteasa salvaje y la proteasa multirresistente. Por lo tanto, se modelaron una proteasa del VIH-1 salvaje y cuatro proteasas del VIH-1 multirresistentes en complejo con los dos péptidos, basándose en las estructuras cristalinas y se examinaron durante una simulación de dinámica molecular de 10 ns. Los resultados de la simulación revelan que las proteasas del VIH-1 multirresistentes requieren una mayor energía de desolvatación para formar complejos con los péptidos. Este resultado sugiere que la desolvatación del sitio activo de la proteasa del VIH-1 es un paso importante en la formación del complejo proteasa-ligando, así como en la resistencia a los fármacos. Por lo tanto, la energía de desolvatación podría considerarse como un parámetro en la evaluación de futuros candidatos a inhibidores de la proteasa del VIH-1.