Este estudio investiga la valorización de las flores de naranja agria (L.) utilizando la fraccionamiento por antisolvente supercrítico (SAF) con CO como antisolvente. Se aplicó SAF para recuperar selectivamente compuestos bioactivos de extractos etanólicos, utilizando CO supercrítico para inducir la precipitación. Se empleó la metodología de superficie de respuesta (RSM) para optimizar las condiciones operativas en un rango de presión de 8.7-15 MPa y tasas de flujo de CO de 0.6-1.8 kg/h, a una temperatura constante de 40 grados C. La presión mostró un efecto positivo estadísticamente significativo en el rendimiento del precipitado, mientras que tasas de flujo de CO más altas llevaron a una recuperación reducida. El análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) identificó naringina (33.7%), neohesperidina (21.6%) y sinefrina (9.0%) como los principales componentes de las fracciones enriquecidas. SAF permitió la concentración selectiva de estos compuestos, apoyando su aplicación como una técnica de separación verde. Como evaluación complementaria, se realizaron predicciones preliminares in silico de propiedades ADMET y permeabilidad cutánea. Los resultados indicaron una absorción favorable, baja toxicidad predicha y permeación dérmica limitada para los principales flavonoides. Estos hallazgos son consistentes con los datos de seguridad experimentales y regulatorios disponibles. En general, el estudio demuestra el potencial de SAF como una tecnología verde efectiva para la extracción y enriquecimiento selectivo de compuestos bioactivos de alto valor derivados de flores, con aplicaciones prometedoras en formulaciones cosméticas, nutracéuticas y farmacéuticas.