El impacto de la radioembolización de itrio-90 (Y90-RE) en combinación con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) ha ganado recientemente atención. Sin embargo, no está claro cómo la secuenciación y la dosis afectan la eficacia terapéutica. El propósito de este estudio fue desarrollar un modelo matemático para simular los efectos sinérgicos de la terapia combinada de Y90-RE e ICI y encontrar las secuencias y dosis de tratamiento óptimas. Generamos una cohorte de pacientes hipotéticos y realizamos simulaciones para aplicar diferentes tratamientos al mismo paciente. Los compartimentos de los modelos se describen con ecuaciones diferenciales ordinarias (ODEs), que representan tumores dirigidos, tumores no dirigidos y linfocitos. Consideramos Y90-RE como un tratamiento local y los ICIs como un tratamiento sistémico. Las simulaciones del modelo muestran que Y90-RE e ICIs administrados simultáneamente producen mayores beneficios que la terapia secuencial posterior. Además, aplicar Y90-RE antes que los ICIs tiene más beneficios que aplicar ICIs antes que Y90-RE. Además, también observamos que la PFS mediana aumentó hasta 31-36 meses, y las tasas de DM a los 3 años disminuyeron hasta un 36-48% a medida que aumentaba la dosis de los dos medicamentos (<0.05). El modelo propuesto predice un beneficio significativo de Y90-RE con ICIs a partir de los resultados de la reducción de la carga tumoral irradiada y la activación e inhibición inmunológica asociada. Se espera que nuestro modelo ayude a optimizar estrategias complejas y predecir la eficacia de los ensayos clínicos para pacientes con HCC.