La regaliz es una planta económica importante. Con sus poblaciones silvestres al borde de la extinción y el área de suelo salinizado aumentando drásticamente, los agricultores han utilizado gradualmente suelo salino para llevar a cabo el cultivo artificial de la regaliz. Sin embargo, el estrés salino ha llevado a una disminución significativa en el rendimiento y la calidad de su órgano medicinal (raíz), restringiendo seriamente el desarrollo sostenible de la industria de la regaliz. Por lo tanto, investigamos nanopartículas de óxido de zinc (ZnO NPs) como un nano-fertilizante para mejorar la biomasa de raíces y la acumulación de compuestos bioactivos bajo salinidad. Nuestros resultados indican que bajo estrés de 160 mM de NaCl, la aplicación de 30 mg/kg de ZnO NPs aumentó la biomasa de raíces de la regaliz y los contenidos de ácido glicirricínico, glicirricina y flavonoides totales en las raíces en un 182%, 158%, 87% y 201%, respectivamente. Y el tratamiento con ZnO hizo que las actividades enzimáticas de SOD, CAT y POD mostraran un aumento, y redujo los niveles de aniones superóxido, pérdida de electrolitos, azúcar soluble y prolina. Estos resultados demuestran que las ZnO NPs no solo mejoran la tolerancia a la sal, sino que también redirigen los recursos metabólicos hacia la biosíntesis de compuestos medicinales. Nuestros hallazgos proporcionan una base mecanicista para utilizar la nanotecnología para cultivar de manera sostenible la regaliz en entornos salinos marginales, uniendo la productividad agrícola y el valor farmacológico.