La deshidrogenasa de glutamato (GDH) es una enzima hexamérica que cataliza la conversión reversible de glutamato a alfa-cetoglutarato y amoníaco mientras reduce NAD(P) a NAD(P)H. Se encuentra en todos los organismos vivos, sirviendo tanto en reacciones catabólicas como anabólicas. En los tejidos de mamíferos, la desaminación oxidativa del glutamato a través de GDH genera alfa-cetoglutarato, que es metabolizado por el ciclo de Krebs, lo que lleva a la síntesis de ATP. Además, la vía de GDH está vinculada a diversos procesos celulares, incluyendo el metabolismo del amoníaco, el equilibrio ácido-base, la homeostasis redox (a través de la formación de fumarato), la biosíntesis de lípidos (a través de la generación oxidativa de citrato) y la producción de lactato. Mientras que la mayoría de los mamíferos poseen una única proteína GDH1 (hGDH1 en humanos) que se expresa en gran medida en el hígado, los humanos y otros primates han adquirido, a través de duplicación, una isoenzima hGDH2 con propiedades funcionales y un perfil de expresión tisular distintos. La nueva hGDH2 experimentó una rápida adaptación evolutiva, adquiriendo propiedades únicas que permiten una función enzimática mejorada en condiciones inhibitorias para su ancestro hGDH1. Se piensa que esto proporciona una ventaja biológica a los humanos, con la evolución de hGDH2 ocurriendo simultáneamente con el desarrollo del cerebro humano. hGDH2 se coexpresa con hGDH1 en el cerebro humano, riñón, testículos y órganos esteroidogénicos, pero no en el hígado. En la corteza cerebral humana, hGDH1 y hGDH2 se expresan en astrocitos, las células responsables de eliminar y metabolizar el glutamato transmisor, y de suministrar a las neuronas glutamina y lactato. En los testículos humanos, hGDH2 (pero no hGDH1) se expresa densamente en las células de Sertoli, conocidas por proporcionar a los espermátides lactato y otros nutrientes. En las células productoras de esteroides, se piensa que hGDH1/2 genera equivalentes reductores (NADPH) en las mitocondrias para la biosíntesis de hormonas esteroides. Por último, la regulación al alza de la expresión de hGDH1/2 ocurre en el cáncer, permitiendo a las células neoplásicas utilizar glutamina/glutamato para su crecimiento. Además, la desregulación de hGDH1/2 está implicada en la patogénesis de varios trastornos humanos.