El péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP) activan el receptor de guanilil ciclasa A (GC-A), que sintetiza el segundo mensajero cGMP en una amplia variedad de tejidos y células. El péptido natriurético tipo C (CNP) activa el receptor de guanilil ciclasa B (GC-B) productor de cGMP en condrocitos, células endoteliales y posiblemente en células musculares lisas, cardiomiocitos y fibroblastos cardíacos. El desarrollo de ratones genéticamente modificados ha ayudado a elucidar los roles fisiológicos de los péptidos natriuréticos a través de GC-A o GC-B. Estos incluyen los efectos hormonales de ANP/BNP en la vasculatura, los efectos autocrinos de ANP/BNP en cardiomiocitos y los efectos paracrinos de CNP en la vasculatura y cardiomiocitos. La neprilisina (NEP) es una endopeptidasa neutral de membrana que degrada los tres péptidos natriuréticos. Recientemente, ratones que sobreexpresan NEP, específicamente en cardiomiocitos, revelaron que la NEP cardíaca local juega un papel vital en la regulación de los péptidos natriuréticos en el tejido cardíaco. Dado que la inhibición de NEP es un enfoque clínicamente aceptado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, los roles fisiológicos de los péptidos natriuréticos han recuperado atención. Este artículo se centra en los roles fisiológicos de los péptidos natriuréticos elucidado en ratones con deleción de GC-A o GC-B, la importancia de NEP en el metabolismo de los péptidos natriuréticos y los efectos a largo plazo del inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI) en las enfermedades cardiovasculares.