La carga mutacional tumoral (TMB) es un biomarcador predictivo prometedor para la inmunoterapia del cáncer. Los pacientes con una alta TMB tienen mejores respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Actualmente, el estándar de oro para determinar la TMB es la secuenciación de exomas completos (WES). Sin embargo, el alto costo, el largo tiempo de respuesta, los requisitos de infraestructura y las demandas bioinformáticas han impedido que la WES se implemente en la práctica clínica rutinaria. Las estimaciones de TMB basadas en secuenciación de paneles han reemplazado gradualmente a la TMB de WES; sin embargo, los sesgos en el diseño de paneles podrían llevar a una sobreestimación de la TMB. Para estratificar mejor a los pacientes con alta TMB sin secuenciar todos los genes y evitar la sobreestimación de la TMB, nos centramos en los genes de reparación del daño del ADN (DDR), en los que la disfunción puede aumentar las tasas de mutación somática. Exploramos extensamente la asociación entre el estado de mutación de los genes DDR y la TMB en diferentes tipos de cáncer. Al analizar los datos de mutación del Atlas del Genoma del Cáncer, que incluye información para 33 tipos de cáncer diferentes, no observamos ningún gen/patway DDR en el que el estado de mutación estuviera significativamente asociado con alta TMB en los 33 tipos de cáncer. Por lo tanto, se propuso un algoritmo computacional para identificar un conjunto de genes específico del cáncer como un sustituto para estratificar a los pacientes con alta TMB en cada cáncer. Aplicamos nuestro algoritmo al melanoma cutáneo y al adenocarcinoma de pulmón, demostrando que el estado de mutación de los conjuntos de genes DDR específicos del cáncer identificados, que incluían solo 9 y 14 genes, respectivamente, estaba significativamente asociado con la TMB. El conjunto de genes DDR específico del cáncer puede utilizarse como un enfoque rentable para estratificar a los pacientes con alta TMB en la práctica clínica.