El cáncer oral es la forma más común de cáncer de cabeza y cuello y sigue siendo una grave preocupación de salud global; a menudo se diagnostica en etapas avanzadas y se asocia con un mal pronóstico. El tratamiento sigue basándose en cirugía, radioterapia y quimioterapia, y a pesar de los avances en terapias dirigidas e inmunoterapia, el pronóstico sigue siendo pobre. Se han identificado múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas, incluyendo cambios en vías de señalización clave como PI3K/AKT/mTOR, TP53 y WNT/beta-catenina. Los estudios genómicos han revelado ganancias y pérdidas cromosómicas frecuentes, mutaciones en varios genes relacionados con el cáncer y microARNs desregulados. A pesar de este creciente conocimiento molecular, su aplicación en la práctica clínica sigue siendo limitada, siendo el cetuximab una de las pocas terapias dirigidas actualmente utilizadas. Debido a la heterogeneidad genética de los tumores orales y su evolución dinámica, las biopsias únicas pueden no proporcionar una imagen completa. En este contexto, las biopsias líquidas ofrecen una alternativa prometedora y menos invasiva para monitorear la progresión de la enfermedad e identificar objetivos terapéuticos. Revisamos críticamente el conocimiento actual sobre las alteraciones moleculares, genéticas y epigenéticas en el cáncer oral, así como las aplicaciones y desafíos de las biopsias líquidas en su diagnóstico, seguimiento y estratificación pronóstica.