La inhibición farmacológica de la inositol hexakisfosfato quinasa 1 protege a los ratones contra la pérdida ósea inducida por la obesidad
Autores: Boregowda, Siddaraju V.; Nanjappa, Manjunatha K.; Booker, Cori N.; Strivelli, Jacqueline; Supper, Valentina M.; Cooke, Paul S.; Phinney, Donald G.
Idioma: Inglés
Editor: MDPI
Año: 2022
Acceso abierto
Artículo científico
Categoría
Ciencias Naturales y Subdisciplinas
Licencia
CC BY-SA – Atribución – Compartir Igual
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Citaciones: Sin citaciones
La obesidad y la diabetes mellitus tipo II (T2DM) son factores de riesgo prominentes para la osteoporosis secundaria debido a los impactos negativos de la hiperglucemia y el exceso de grasa corporal en el metabolismo óseo. Aunque el arsenal de medicamentos antidiabéticos está en expansión, sus impactos negativos o desconocidos en el metabolismo óseo limitan su efectividad. La inactivación de la inositol hexakisfosfato quinasa 1 (IP6K1) protege a los ratones de la obesidad inducida por una dieta alta en grasas (DIO) y la resistencia a la insulina al aumentar el gasto energético termogénico, pero se desconoce el papel de esta quinasa y las consecuencias de su inhibición en el metabolismo óseo. Para determinar si la inhibición de IP6K1 en ratones obesos proporciona protección contra los trastornos metabólicos inducidos por la obesidad y la pérdida ósea, mantuvimos ratones de 2 meses de edad en una dieta de control normal o en una dieta alta en grasas bajo condiciones térmicamente neutras durante 100 días. A partir del día 40, los ratones alimentados con dieta alta en grasas se dividieron en dos grupos y se les administraron inyecciones diarias de vehículo o del inhibidor pan-IP6K TNP [N2-(m-Trifluorobenzil), N6-(p-nitrobenzil) purina]. Los ratones alimentados con dieta alta en grasas desarrollaron obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia y osteoporosis secundaria, mientras que la administración de TNP protegió a los ratones contra los trastornos metabólicos y lipídicos inducidos por la dieta alta en grasas y preservó la masa ósea, la densidad mineral y la microarquitectura trabecular, lo que se correlacionó con niveles reducidos de leptina en suero, reducción de la adiposidad de la médula y preservación de las células madre/progenitoras esqueléticas residentes en la médula (SSPCs). TNP también mostró actividad hipotensora, un beneficio no realizado del fármaco, y su administración prolongada no tuvo impactos adversos en la espermatogénesis. En conjunto, estos datos indican que la inhibición de IP6K1 utilizando inhibidores selectivos, como TNP, puede proporcionar una estrategia efectiva para manejar la obesidad y la T2DM debido a sus efectos de preservación ósea.
Descripción
La obesidad y la diabetes mellitus tipo II (T2DM) son factores de riesgo prominentes para la osteoporosis secundaria debido a los impactos negativos de la hiperglucemia y el exceso de grasa corporal en el metabolismo óseo. Aunque el arsenal de medicamentos antidiabéticos está en expansión, sus impactos negativos o desconocidos en el metabolismo óseo limitan su efectividad. La inactivación de la inositol hexakisfosfato quinasa 1 (IP6K1) protege a los ratones de la obesidad inducida por una dieta alta en grasas (DIO) y la resistencia a la insulina al aumentar el gasto energético termogénico, pero se desconoce el papel de esta quinasa y las consecuencias de su inhibición en el metabolismo óseo. Para determinar si la inhibición de IP6K1 en ratones obesos proporciona protección contra los trastornos metabólicos inducidos por la obesidad y la pérdida ósea, mantuvimos ratones de 2 meses de edad en una dieta de control normal o en una dieta alta en grasas bajo condiciones térmicamente neutras durante 100 días. A partir del día 40, los ratones alimentados con dieta alta en grasas se dividieron en dos grupos y se les administraron inyecciones diarias de vehículo o del inhibidor pan-IP6K TNP [N2-(m-Trifluorobenzil), N6-(p-nitrobenzil) purina]. Los ratones alimentados con dieta alta en grasas desarrollaron obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia y osteoporosis secundaria, mientras que la administración de TNP protegió a los ratones contra los trastornos metabólicos y lipídicos inducidos por la dieta alta en grasas y preservó la masa ósea, la densidad mineral y la microarquitectura trabecular, lo que se correlacionó con niveles reducidos de leptina en suero, reducción de la adiposidad de la médula y preservación de las células madre/progenitoras esqueléticas residentes en la médula (SSPCs). TNP también mostró actividad hipotensora, un beneficio no realizado del fármaco, y su administración prolongada no tuvo impactos adversos en la espermatogénesis. En conjunto, estos datos indican que la inhibición de IP6K1 utilizando inhibidores selectivos, como TNP, puede proporcionar una estrategia efectiva para manejar la obesidad y la T2DM debido a sus efectos de preservación ósea.