La melatonina es bien conocida por modular el ciclo sueño-vigilia. La evidencia acumulada sugiere que la melatonina también tiene efectos favorables, como propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en numerosos modelos de enfermedad. Se ha informado que la melatonina tiene efectos terapéuticos contra la lesión renal aguda (LRA) inducida por cisplatino. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la acción terapéutica de la melatonina sobre los efectos secundarios renales de la terapia con cisplatino siguen siendo poco comprendidos. En este estudio, mostramos que el tratamiento con melatonina mejora significativamente la falla renal aguda inducida por cisplatino y las alteraciones histopatológicas. La expresión aumentada de marcadores de lesión tubular se redujo en gran medida con la melatonina. El tratamiento con melatonina inhibió la activación de caspasa-3 y la muerte celular apoptótica. Además, los niveles de proteínas de componentes clave de la maquinaria molecular para la necroptosis se redujeron con la melatonina. La melatonina también atenuó la activación del factor nuclear kappa B y suprimió la expresión de citoquinas proinflamatorias. Consistente con los hallazgos in vivo, la melatonina disminuyó de manera dependiente de la dosis la apoptosis y la necroptosis en células epiteliales tubulares renales de ratones tratados con cisplatino. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que la melatonina mejora la falla renal aguda inducida por cisplatino y los daños estructurales a través de la supresión dual de la apoptosis y la necroptosis. Estos resultados revelan un nuevo mecanismo subyacente al efecto terapéutico de la melatonina contra la LRA inducida por cisplatino y refuerzan la idea de que la melatonina podría ser un agente terapéutico prometedor para los efectos secundarios renales de la terapia con cisplatino.