A lo largo de la historia de la investigación sobre la melatonina, casi el enfoque exclusivo ha sido la producción de melatonina en la glándula pineal generada nocturnamente, que explica su ritmo circadiano en la sangre y el líquido cefalorraquídeo; estos ciclos de melatonina luz/oscuridad impulsan las alteraciones fisiológicas diarias y estacionales en los organismos. Dado que la melatonina pineal se produce y secreta principalmente por la noche, se le conoce como la expresión química de la oscuridad. La importancia de otras fuentes de melatonina ha sido casi ignorada. Basado en la evidencia actual, hay al menos cuatro fuentes de melatonina en vertebrados que contribuyen al reservorio total de melatonina en el cuerpo. Estas incluyen la melatonina producida por (1) la glándula pineal; (2) células, tejidos y órganos extrapineales; (3) la microbiota de la piel, boca, nariz, tracto digestivo y vagina, así como (4) la melatonina presente en la dieta. Estas múltiples fuentes de melatonina exhiben mecanismos de síntesis regulados de manera diferencial. La luz visible que incide en la retina o un estímulo físico intenso pueden suprimir los niveles de melatonina pineal nocturna; en contraste, hay ejemplos donde los niveles de melatonina extrapineal aumentan durante el ejercicio intenso a la luz del día, que contiene todo el rango de radiación NIR. El impacto acumulativo de todas las células que producen melatonina extrapineal aumentada es suficiente para elevar las concentraciones en el sudor y, potencialmente, si la exposición se mantiene, también aumentar los valores circulantes. Los aumentos transitorios en la melatonina del sudor y del plasma apoyan la premisa de que la melatonina extrapineal tiene una capacidad de producción que supera con creces lo que puede producir la glándula pineal, y se utiliza para mantener la homeostasis intercelular y responde a cambios rápidos en la densidad de ROS. Los posibles mecanismos regulatorios de la luz infrarroja cercana (NIR) sobre la síntesis de melatonina se discuten en detalle aquí. Combinado con el descubrimiento de altos niveles de melanopsina en la mayoría de las células grasas y su respuesta a la luz, se cuestionan aún más las teorías centradas en la pineal. Si bien los procesos regulatorios relacionados con la melatonina derivada de la microbiota son actualmente desconocidos, parece haber una comunicación entre la melatonina derivada del huésped y la que se origina de la microbiota.