La regeneración reparativa de defectos en el hueso maxilar representa un desafío significativo en el campo de la odontología. A pesar de ser el estándar de oro, los materiales óseos autógenos no están exentos de inconvenientes, incluido un mayor riesgo de infecciones postoperatorias. En consecuencia, el desarrollo de materiales innovadores que puedan superar las capacidades osteogénicas del hueso autólogo ha surgido como un área de investigación fundamental. Se aislaron células madre mesenquimatosas (CMM) de cordones umbilicales humanos y se transfectaron con miR-181a. Se investigó la diferenciación osteogénica de miR-181a/CMM. Luego, se caracterizaron las propiedades fisicoquímicas de andamios de nano-hidroxiapatita (nHAC) cargados con miR-181a/CMM, y se exploró su eficacia y mecanismo subyacente en la reparación de defectos en el cráneo de ratas. La sobreexpresión de miR-181a en CMM promovió significativamente la diferenciación osteogénica, como lo evidencian el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina y la expresión de marcadores osteogénicos. Los andamios de nHAC cargados con miR-181a/CMM exhibieron una bioactividad favorable y aceleraron la reparación del tejido óseo y la secreción de colágeno in vivo. Los estudios mecanicistas revelan que miR-181a dirigió directamente la vía TP53/SLC7A11, inhibiendo la ferroptosis y mejorando la capacidad osteogénica de las CMM. El estudio demuestra que los andamios de nHAC cargados con miR-181a/CMM mejoran significativamente la reparación de defectos óseos al promover la diferenciación osteogénica e inhibir la ferroptosis. Estos hallazgos proporcionan nuevas perspectivas sobre los mecanismos moleculares que regulan la osteogénesis de las CMM y ofrecen una estrategia terapéutica prometedora para la reparación de defectos óseos.